SPC234646

Sp. zn. sukls151632/2026

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Valkubit 24 mg/26 mg potahované tablety

Valkubit 49 mg/51 mg potahované tablety

Valkubit 97 mg/103 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Valkubit 24 mg/26 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 24,3 mg sakubitrilu ve formě sodné soli sakubitrilu a 25,7 mg valsartanu ve formě disodné soli valsartanu.

Valkubit 49 mg/51 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 48,6 mg sakubitrilu ve formě sodné soli sakubitrilu a 51,4 mg valsartanu ve formě disodné soli valsartanu.

Valkubit 97 mg/103 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 97,2 mg sakubitrilu ve formě sodné soli sakubitrilu a 102,8 mg valsartanu ve formě disodné soli valsartanu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Valkubit 24 mg/26 mg potahované tablety

Světle šedavě růžová, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta s označením S3 na jedné straně. Rozměr tablety: průměr přibližně 9 mm.

Valkubit 49 mg/51 mg potahované tablety

Žlutá, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta s označením S2 na jedné straně. Rozměr tablety: průměr přibližně 9 mm.

Valkubit 97 mg/103 mg potahované tablety

Oranžově růžová, oválná, bikonvexní potahovaná tableta s označením S1 na jedné straně. Rozměr tablety: přibližně 15×8 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Srdeční selhání u dospělých

Přípravek Valkubit je indikován k léčbě symptomatického chronického srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí u dospělých pacientů (viz bod 5.1).

Srdeční selhání u dětí

Přípravek Valkubit je indikován k léčbě symptomatického chronického srdečního selhání se systolickou dysfunkcí levé komory u dětí a dospívajících ve věku jednoho roku nebo starších (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Obecná hlediska

Přípravek Valkubit nemá být podáván společně s inhibitorem angiotenzin -konvertujícího enzymu (ACE, angiotensin-converting enzyme) nebo blokátorem receptoru angiotenzinu II (ARB, angiotensin II receptor blocker). Kvůli potenciálnímu riziku angioedému při současném užívání s ACE inhibitorem nesmí být léčba tímto přípravkem zahájena nejméně 36 hodin po ukončení léčby ACE inhibitorem (viz body 4.3, 4.4 a 4.5).

Valsartan obsažený v přípravku Valkubit je biologicky dostupnější než valsartan v jiných tabletových lékových formách na trhu (viz bod 5.2).

Pokud je vynechána dávka, pacient má užít další dávku v pravidelný čas.

Srdeční selhání u dospělých

Doporučená zahajovací dávka přípravku Valkubit je jedna tableta 49 mg/51 mg dvakrát denně, kromě stavů popsaných níže. Dávka má být zdvojnásobena za 2 - 4 týdny do dosažení cílové dávky jedna tableta

97 mg/103 mg dvakrát denně, podle tolerance pacienta (viz bod 5.1).

Pokud se u pacienta objeví problémy s tolerancí (systolický krevní tlak [STK] ≤95 mmHg, symptomatická hypotenze, hyperkalemie, renální dysfunkce), doporučuje se úprava dávek souběžně podávaných léčivých přípravků, přechodná titrace dávek přípravku Valkubit směrem dolů nebo jeho vysazení (viz bod 4.4).

Ve studii PARADIGM- HF byl sakubitril/valsartan podáván společně s ostatními terapiemi na srdečního selhání, místo ACE inhibitoru nebo jiných ARB (viz bod 5.1). K dispozici je omezená zkušenost u pacientů, kteří v současné době neužívají ACE inhibitor nebo ARB nebo kteří užívají nízké dávky těchto léčivých přípravků, proto se u těchto pacientů doporučuje zahajovací dávka 24 mg/26 mg dvakrát denně a pomalá titrace dávek (zdvojnásobení každé 3–4 týdny) (viz „Titration“ v bodě 5.1).

Léčba se nemá zahajovat u pacientů se sérovou hladinou draslíku >5,4 mmol/l nebo s STK <100 mmHg

(viz bod 4.4). U pacientů s STK ≥100 až 110 mmHg se má zvážit zahajovací dávka 24 mg/26 mg dvakrát denně.

Srdeční selhání u dětí

Tabulka 1 uvádí doporučené dávky pro pediatrické pacienty. Doporučená dávka má být užívána perorálně dvakrát denně. Dávka má být zvyšována každé 2– 4 týdny na cílovou dávku, kterou pacient toleruje.

Přípravek Valkubit potahované tablety nejsou vhodné pro děti s tělesnou hmotností méně než 40 kg. Pro tyto pacienty mohou být k dispozici jiné vhodné lékové formy (granule).

Tabulka 1 Doporučená titrace dávky

• Polovina zahajovací dávky se doporučuje u pacientů, kteří neužívají ACE inhibitor nebo ARB nebo užívají nízké dávky těchto léčivých přípravků, u pacientů s poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [ eGFR, estimated glomerular filtration rate ] <60 ml/min/1,73 m2) a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (viz zvláštní populace).

0,8 mg/kg, 1,6 mg/kg, 2,3 mg/kg a 3,1 mg/kg označují celkové množství účinných látek kombinace sakubitril a valsartan a mají být podávány ve formě granulí.

U pacientů, kteří v současné době neužívají ACE inhibitor nebo ARB nebo užívají nízké dávky těchto léčivých přípravků, se doporučuje polovina zahajovací dávky. Pro pediatrické pacienty s tělesnou hmotností 40 kg až méně než 50 kg se doporučuje zahajovací dávka 0,8 mg/kg dvakrát denně (podávaná jako granule). Po zahájení léčby má být dávka zvýšena na standardní zahajovací dávku podle doporučené titrace dávky v Tabulce 1 a upravena každé 3– 4 týdny.

Například pediatrický pacient s tělesnou hmotností 25 kg, který dosud neužíval ACE inhibitor, má zahájit léčbu polovinou standardní zahajovací dávky, která odpovídá 20 mg (25 kg × 0,8 mg/kg) dvakrát denně, podávanou ve formě granulí (v kapslích k otevření). Po zaokrouhlení na nejbližší počet celých tobolek (obsahujících granule) to odpovídá 2 tobolkám sakubitrilu/valsartanu 6 mg/6 mg dvakrát denně.

Léčba nemá být zahájena u pacientů s hladinou draslíku v séru >5,3 mmol /l nebo s STK <5. percentil vzhledem k věku pacienta. Pokud se u pacientů vyskytnou problémy se snášenlivostí (STK <5. percentil vzhledem k věku pacienta, symptomatická hypotenze, hyperkalemie, renální dysfunkce), doporučuje se úprava souběžně podávaných léčivých přípravků, dočasná titrace směrem dolů nebo vysazení přípravku

Valkubit (viz bod 4.4).

Zvláštní populace

Starší populace

Dávka u starších pacientů má být nastavena dle jejich renálních funkcí.

Porucha funkce ledvin

Úprava dávky se nevyžaduje u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (eGFR 60–

90 ml/min/1,73 m2).

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 30– 60 ml/min/1,73 m2 ) má být zvážena polovina zahajovací dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2) je k dispozici velmi omezená klinická zkušenost (viz bod 5.1), proto má být přípravek Valkubit podáván s opatrností a je doporučena polovina zahajovací dávky. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností

40 kg až méně než 50 kg se doporučuje zahajovací dávka 0,8 mg/kg dvakrát denně (podávaná jako granule). Po zahájení léčby má být dávka zvyšována podle doporučené titrace dávky každé 2– 4 týdny.

K dispozici nejsou žádné zkušenosti u pacientů v terminálním stádiu renálního onemocnění a přípravek

Valkubit se v těchto případech nedoporučuje.

Porucha funkce jater

Úprava dávky se nevyžaduje při podávání přípravku Valkubit pacientům s lehkou poruchou funkce jater

(klasifikace A podle Childa a Pugha).

K dispozici je omezená klinická zkušenost u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater

(klasifikace B podle Childa a Pugha) nebo s hodnotami aspartát aminotransferázy (AST)/alanin aminotransferázy (ALT) více než dvojnásobek horní hranice normálního rozmezí. Přípravek Valkubit je třeba u těchto pacientů podávat s opatrností a je doporučená polovina zahajovací dávky (viz body 4.4 a 5.2). U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 40 kg až méně než 50 kg se doporučuje zahajovací dávka 0,8 mg/kg dvakrá t denně (podávaná jako granule). Po zahájení léčby má být dávka zvyšována podle doporučené titrace dávky každé 2– 4 týdny.

Přípravek Valkubit je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, biliární cirhózou nebo cholestázou (klasifikace C podle Childa a Pugha) (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Valkubit u dětí ve věku méně než 1 rok nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Perorální podání.

Přípravek Valkubit se může podávat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Tablety se mají spolknout a zapít sklenicí vody. Dělení nebo drcení tablet se nedoporučuje.

Tablety přípravku Valkubit jsou potahované, aby byly chráněny před vlivy prostředí a aby pacient mohl tabletu snáze spolknout. Povlak tablet není vhodný k drcení.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Současné užívání s ACE inhibitory (viz body 4.4 a 4.5). Přípravek Valkubit nesmí být podán do

36 hodin po ukončení léčby ACE inhibitorem.

• Angioedém související s předchozí léčbou ACE inhibitory nebo s léčbou ARB v anamnéze (viz bod 4.4).

• Hereditární nebo idiopatický angioedém (viz bod 4.4).

• Současné užívání s léčivými přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetem mellitem nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR <60 ml/min/1,73 m 2) (viz body 4.4 a 4.5).

• Těžká porucha funkce jater, biliární cirhóza a cholestáza (viz bod 4.2).

• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronového systému ( RAAS, renin-angiotensin-aldosterone system)

• Kombinace sakubitril/valsartan s ACE inhibitorem je kontraindikována kvůli zvýšenému riziku vzniku angioedému (viz bod 4.3). Léčba kombinací sakubitril/valsartan nesmí být zahájena do 36 hodin po užití poslední dávky ACE inhibitoru. Pokud je léčba kombinac í sakubitril/valsartan ukončena, léčba ACE inhibitorem nesmí být zahájena do 36 hodin po podání poslední dávky kombinace sakubitril/valsartan (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

• Kombinace sakubitril/valsartan s přímými inhibitory reninu jako je aliskiren se nedoporučuje (viz bod 4.5). Kombinace sakubitril/valsartan s léčivými přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikována u pacientů s diabetem mellitem nebo u pacientů s poru chou funkce ledvin

(eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.3 a 4.5).

• Přípravek Valkubit obsahuje valsartan, a proto nemá být podáván současně s jiným léčivým přípravkem obsahujícím ARB (viz body 4.2 a 4.5).

Hypotenze

Léčba nemá být zahájena, dokud STK není ≥100 mmHg u dospělých pacientů nebo ≥5. percentil STK vzhledem k věku pediatrického pacienta. Pacienti s STK pod těmito hodnotami nebyli studováni (viz bod 5.1). U dospělých pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan během klinických studií byly hlášeny případy symptomatické hypotenze (viz bod 4.8), zejména u pacientů ve věku ≥65 let, pacientů s poruchou funkce ledvin a pacientů s nízkým STK (<112 mmHg). Při zahajování léčby kombinací sakubitril/valsartan nebo b ěhem titrace dávek je třeba rutinně monitorovat krevní tlak. Pokud se objeví hypotenze, doporučuje se přechodná titrace směrem dolů nebo vysazení kombinace sakubitril/valsartan

(viz bod 4.2). Má být zvážena úprava dávky diuretik, současně podávaných antihypertenziv a léčba jiných příčin hypotenze (např. hypovolemie). Symptomatická hypotenze se objeví pravděpodobněji, pokud byl pacient v objemové depleci, např. při léčbě diuretiky, dietním omezení soli, průjmu nebo zvracení. Deplece sodíku a/nebo objemová de plece mají být korigovány před zahájením léčby

kombinací sakubitril/valsartan, ale tato korektivní akce musí být pečlivě vyvážena oproti riziku objemového přetížení.

Porucha funkce ledvin

Vyšetření pacientů se srdečním selháním má vždy zahrnovat zhodnocení renálních funkcí. Pacienti s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin podléhají většímu riziku rozvoje hypotenze (viz bod

4.2).

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná GFR <30 ml/min/1,73m 2) je velmi omezená klinická zkušenost a tito pacienti mohou být v největším riziku rozvoje hypotenze (viz bod 4.2). K dispozici nejsou žádné zkušenosti u pacientů v terminálním stádiu renálního onemocnění a kombinace sakubitril/valsartan se v těchto případech nedoporučuje.

Zhoršení renálních funkcí

Užívání kombinace sakubitril/valsartan může být spojeno se sníženou funkcí ledvin. Riziko může být dále zvýšeno dehydratací nebo současným užíváním nesteroidních protizánětlivých léků ( NSAID, non**steroidal anti-inflammatory agents ) (viz bod 4.5). U pacientů, u kterých dojde ke klinicky významnému snížení funkce ledvin má být zvážena titrace dávky směrem dolů.

Hyperkalemie

Léčba nemá být zahájena, pokud je sérová hladina draslíku >5,4 mmol/l u dospělých pacientů a

5,3 mmol/l u pediatrických pacientů. Užívání kombinace sakubitril/valsartan může být spojeno se zvýšeným rizikem hyperkalemie, i když hypokalemie se může také vys kytnout (viz bod 4.8).

Doporučuje se sledovat hladiny draslíku v séru, zvláště u pacientů, kteří mají rizikové faktory jako je porucha funkce ledvin, diabetes mellitus nebo hypoaldosteronismus, nebo kteří jsou na dietě s vysokým obsahem draslíku nebo užíva jí antagonisty mineralokortikoidního receptoru (viz bod 4.2). Pokud se u pacientů objeví klinicky významná hyperkalemie, doporučuje se úprava dávek souběžně podávaných léčivých přípravků nebo přechodná titrace dávky směrem dolů nebo vysazení. Pokud je séro vá hladina draslíku >5,4 mmol/l, je třeba zvážit vysazení.

Angioedém

U pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan byl hlášen angioedém. Pokud se objeví angioedém, má být podávání kombinace sakubitril/valsartan ihned ukončeno a má být poskytnuta vhodná léčba a sledování až do doby kompletního a trvalého ústupu známek a příznaků. Přípravek nesmí být znovu podán. V případech potvrzeného angioedému, při kterém byl otok omezen na obličej a rty se stav obvykle upravil bez léčby, ačkoli antihistaminika byla vhodná ke zmírnění příznaků.

Angioedém spojený s otokem hrtanu může být fatální. Pokud je pravděpodobné, že otok jazyka, hlasivek nebo hrtanu způsobí obstrukci dýchacích cest, je třeba nasadit rychle vhodnou terapii, např. roztok epinefrinu 1 mg/1 ml (0,3 –0,5 ml) a/nebo přijmout opatření nutná k zajištění průchodných dýchacích cest.

Pacienti s výskytem angioedému v anamnéze nebyli studováni. Protože mohou mít vyšší riziko vzniku angioedému, doporučuje se dbát opatrnosti, pokud je kombinace sakubitril/valsartan užívána těmito pacienty.

Kombinace sakubitril/valsartan je kontraindikována u pacientů se známým výskytem angioedému spojeného s předchozí léčbou ACE inhibitorem nebo ARB v anamnéze nebo s hereditárním nebo idiopatickým angioedémem (viz bod 4.3).

Pacienti černošské rasy mají zvýšenou vnímavost k rozvoji angioedému (viz bod 4.8).

U pacientů léčených blokátory receptoru pro angiotenzin II včetně valsartanu byl hlášen intestinální angioedém (viz bod 4.8). U těchto pacientů se vyskytla bolest břicha, nauzea, zvracení a průjem. Po vysazení blokátorů receptoru pro angiotenzin II příznaky odezněly. Je -li diagnostikován intestinální angioedém, léčba kombinací sakubitril/valsartan má být pozastavena a má být zahájeno odpovídající monitorování, dokud nedojde k úplnému odeznění příznaků.

Pacienti se stenózou renální arterie

Kombinace sakubitril/valsartan může zvyšovat hladinu urey v krvi a kreatininu v séru u pacientů s bilaterální nebo unilaterální stenózou renální arterie. U pacientů se stenózou renální arterie je třeba dbát opatrnosti a doporučuje se sledovat renální funkce.

Pacienti s funkční klasifikací New York Heart Association ( NYHA, New York Heart Association) IV

Při zahajování léčby kombinací sakubitril/valsartan u pacientů s funkční klasifikací NYHA IV je třeba dbát opatrnosti z důvodu omezené klinické zkušenosti u této populace.

Natriuretický peptid typu B ( BNP, B-type natriuretic peptide )

BNP není vhodný biomarker srdečního selhání u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan, protože je substrátem neprilysinu (viz bod 5.1).

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (klasifikace B podle Childa a Pugha) nebo s hodnotami AST/ALT více než dvojnásobek horní hranice normálního rozmezí je k dispozici omezená klinická zkušenost. U těchto pacientů může být expozice zvýšena a bezpečnost není stanovena. Pokud se přípravek používá u těchto pacientů, doporučuje se dbát opatrnosti (viz body 4.2 a 5.2). Kombinace sakubitril/valsartan je kontraindikována u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, biliární cirhózou nebo cholestázou (klasifikace C podle Childa a Pugha) (viz bod 4.3).

Psychiatrické poruchy

Psychiatrické příhody jako jsou halucinace, paranoia a poruchy spánku byly v kontextu psychotických příhod spojeny s užíváním kombinace sakubitril/valsartan. Pokud se u pacienta vyskytnou takové příhody, má se zvážit přerušení léčby kombinací sakubitril/va lsartan.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce mající za následek kontraindikaci

ACE inhibitory

Současné užívání kombinace sakubitril/valsartan s ACE inhibitory je kontraindikováno, protože současná inhibice neprilysinu (NEP) a ACE může zvyšovat riziko angioedému. Léčba kombinací sakubitril/valsartan nesmí být zahájena do 36 hodin po užití poslední dávky ACE inhibitoru. Léčba ACE inhibitorem nesmí být zahájena do 36 hodin po podání poslední dávky kombinace sakubitril/valsartan

(viz body 4.2 a 4.3).

Aliskiren

Současné užívání kombinace sakubitril/valsartan s léčivými přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetem mellitem nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR <60 ml/min/1,73 m2 ) (viz bod 4.3). Kombinace sakubitril/valsartan s přímými inhibitory reninu jako je aliskiren se nedoporučuje (viz bod 4.4). Kombinace sakubitril/valsartan s aliskirenem je potenciálně spojena s vyšším výskytem nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížení renálních funkcí (včetně akutní ho renálního selhání) (viz body 4.3 a 4.4).

Interakce mající za následek nedoporučení současného užívání

Kombinace sakubitril/valsartan obsahuje valsartan, a proto se nemá podávat současně s jiným léčivým přípravkem obsahujícím ARB (viz bod 4.4).

Interakce vyžadující opatrnost

Substráty OATP1B1 a OATP1B3, např. statiny

Údaje in vitro ukazují, že sakubitril inhibuje transportéry OATP1B1 a OATP1B3. Kombinace sakubitril/valsartan může proto zvyšovat systémovou expozici substrátů OATP1B1 a OATP1B3 jako

jsou statiny.

Současné podávání kombinace sakubitril/valsartan zvyšovalo C atorvastatinu a jeho metabolitů až na max dvojnásobek a AUC až na 1,3násobek. Při současném podávání kombinace sakubitril/valsartan se statiny je třeba dbát opatrnosti. Při současném podávání simvastatinu a kombinace sakubitril/valsartan nebyly relevantní interakce pozorovány.

Inhibitory PDE5 včetně sildenafilu

Přidání jedné dávky sildenafilu ke kombinaci sakubitril/valsartan v ustáleném stavu u pacientů s hypertenzí bylo spojeno s významně vyšším snížením krevního tlaku v porovnání s podáním samotné kombinace sakubitril/valsartan. Proto je třeba dbát opatrnosti, pokud je zahajována léčba sildenafilem nebo jiným PDE5 inhibitor em u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan.

Draslík

Současné užívání draslík šetřících diuretik (triamteren, amilorid), mineralokortikoidních antagonistů

(např. spironolakton, eplerenon), přípravků k suplementaci draslíku, náhrad solí obsahujících draslík nebo jiných přípravků (jako je heparin) může vést ke zvýšení draslíku v séru a ke zvýšení kreatininu v séru. Pokud je kombinace sakubitril/valsartan podávána současně s těmito přípravky, doporučuje se sledovat hladiny draslíku v séru (viz bod 4.4).

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy -2 (COX-2 inhibitorů)

U starších pacientů, pacientů v objemové depleci (včetně pacientů na diuretické léčbě) nebo pacientů s oslabenou funkcí ledvin může současné užívání kombinace sakubitril/valsartan a NSAID vést ke zvýšení rizika zhoršení funkce ledvin. Pokud je zahajována nebo měněna léčba u pacientů užívajících kombinaci sakubitril/valsartan, kteří současně užívají NSAID, doporučuje se sledovat funkce ledvin (viz bod 4.4).

Lithium

Při současném podávání lithia s ACE inhibitory nebo blokátory receptorů pro angiotenzin II, včetně kombinace sakubitril/valsartan, bylo popsáno reverzibilní zvýšení koncentrací lithia v séru a jeho toxicity. Proto se tato kombinace nedoporučuje. Pokud se tato kombinace ukáže jako nezbytná, doporučuje se pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru. Riziko toxicity lithia se může dále zvyšovat, jestliže je současně užíváno diuretikum.

Furosemid

Současné podávání kombinace sakubitril/valsartan a furosemidu nemělo žádný vliv na farmakokinetiku kombinace sakubitril/valsartan, ale snižovalo C furosemidu o 50 % a AUC furosemidu o 28 %.

max

Zatímco nebyla žádná relevantní změna v objemu moči, vylučování sodíku močí bylo sníženo za 4 hodiny a 24 hodin po současném podání. U pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan byla průměrná denní dávka furosemidu nezměněna od výchozí hodnoty až do konce studie PARADIGM -

HF.

Nitráty, např. nitroglycerin

Nevyskytla se žádná interakce mezi kombinací sakubitril/valsartan a intravenózně podaným nitroglycerinem, s ohledem na snížení krevního tlaku. Současné podání nitroglycerinu a kombinace sakubitril/valsartan bylo spojeno s léčebným rozdílem 5 tepů za minutu v srdeční frekvenci v porovnání s podáním samotného nitroglycerinu. Podobný účinek na srdeční frekvenci se může objevit, pokud se kombinace sakubitril/valsartan podává společně se sublingválními, perorálními nebo transdermálními nitráty. Úprava dávky se o bvykle nevyžaduje.

Transportéry OATP a MRP2 transportéry

Aktivní metabolit sakubitrilu (LBQ657) a valsartanu jsou substráty OATP1B1, OATP1B3, OAT1 a

OAT3; valsartan je také substrátem MRP2. Proto současné podávání kombinace sakubitril/valsartan s inhibitory OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (např. rifampicinem, cyklosporinem), OAT1 (např.

tenofovirem, cidofovirem) nebo MRP2 (např. ritonavirem) může zvyšovat systémovou expozici

LBQ657 nebo valsartanu. Při zahájení nebo ukončení souběžné léčby takovými léčivými přípravky je třeba dbát náležité opatrnosti.

Metformin

Současné podávání kombinace sakubitril/valsartan s metforminem snižovalo C a AUC metforminu o max

23 %. Klinický význam těchto nálezů není znám. Proto když se zahajuje léčba kombinací sakubitril/valsartan u pacientů užívajících metformin, má být zhodnocen klinický stav pacienta.

Nevýznamné interakce

Při současném podávání kombinace sakubitril/valsartan s digoxinem, warfarinem, hydrochlorothiazidem, amlodipinem, omeprazolem, karvedilolem nebo kombinací levonorgestrelu/ethinylestradiolu nebyla pozorována žádná klinicky významná interakce.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Užívání kombinace sakubitril/valsartan se nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství a je kontraindikováno během druhého a třetího trimestru těhotenství (viz bod 4.3).

Valsartan

Epidemiologická fakta s ohledem na riziko teratogenity následně po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství nebyla průkazná; nicméně malé zvýšení rizika nelze vyloučit. I když nejsou k dispozici kontrolovaná epidemiologická data ohledně rizika s ARB, může existovat podobné riziko pro tuto třídu léčivých přípravků. Pokud není pokračující léčba ARB považována za nezbytnou, je třeba u pacientek plánujících těhotenství změnit léčbu na alternativní antihypertenzní léčbu, která má stanovený be zpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Pokud je potvrzeno těhotenství, léčba ARB má být ihned ukončena a případně zahájena alternativní léčba. Je známo, že expozice léčbě ARB během druhého a třetího trimestru indukuje u člověka fetotoxicitu (zhoršení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalemie).

Pokud dojde k expozici ARB od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se kontrola renálních funkcí a lebky ultrazvukem. Malé děti, jejichž matky užívaly ARB, by měly být podrobně sledovány pro hypotenzi (viz bod 4.3).

Sakubitril

Údaje o podávání sakubitrilu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Kombinace sakubitril/valsartan

Údaje o podávání kombinace sakubitril/valsartan těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech s kombinací sakubitril/valsartan prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Kojení

Omezená data ukazují, že sakubitril a jeho aktivní metabolit LBQ657 jsou vylučovány do lidského mateřského mléka ve velmi malém množství s odhadovanou relativní dávkou přijatou kojeným dítětem

0,01 % pro sakubitril a 0,46 % pro jeho aktivní metabolit LBQ65 7, pokud jsou podávány kojícím ženám v dávce 24 mg/26 mg sakubitrilu/valsartanu dvakrát denně. Ve stejných datech byl valsartan pod hranicí detekce. Informace o účincích sakubitrilu/valsartanu na kojené novorozence/děti nejsou dostatečné.

Kvůli možnému riziku nežádoucích reakcí u kojených novorozenců/dětí se přípravek Valkubit nedoporučuje u žen, které kojí.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku kombinace sakubitril/valsartan na fertilitu u člověka. Ve studiích s tímto přípravkem se neprokázalo žádné zhoršení fertility u potkaních samců a samic (viz bod

5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kombinace sakubitril/valsartan má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud řídíte

vozidla nebo obsluhujete stroje, je třeba vzít v úvahu, že se občas může objevit závrať nebo únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastější hlášené nežádoucí účinky během léčby kombinací sakubitril/valsartan u dospělých byly hypotenze (17,6 %), hyperkalemie (11,6 %) a porucha funkce ledvin (10,1 %) (viz bod 4.4). U pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan (0,5 %) byl hlášen angioedém (viz popis vybraných nežádoucích účinků).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a dále podle frekvence, nejčastější je uveden na prvním místě, s použitím následující konvence:

• velmi časté (≥1/10)

• časté (≥1/100 až <1/10)

• méně časté (≥1/1 000 až <1/100)

• vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000)

• velmi vzácné (<1/10 000)

• není známo (z dostupných údajů nelze určit)

V rámci každé skupiny frekvence jsou nežádoucí účinky řazeny v pořadí se snižující se závažností.

Tabulka 2 Seznam nežádoucích účinků

*Viz popis vybraných nežádoucích účinků.

**Včetně sluchových a zrakových halucinací

Popis vybraných nežádoucích účinků

Angioedém

U pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan byl hlášen angioedém. Ve studii PARADIGM -HF byl angioedém hlášen u 0,5 % pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan, v porovnání s 0,2 % pacientů léčených enalaprilem. Vyšší incidence angioedému byla pozorována u pacientů černé rasy léčených kombinací sakubitril/valsartan (2,4 %) a enalaprilem (0,5 %) (viz bod 4.4).

Hyperkalemie a sérový draslík

Ve studii PARADIGM- HF byly hlášeny hyperkalemie a koncentrace sérového draslíku >5,4 mmol/l v

11,6 % a 19,7 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan, a u 14,0 %, resp. 21,1 % pacientů léčených enalaprilem.

Krevní tlak

Ve studii PARADIGM-HF byly hypotenze a klinicky významný nízký systolický krevní tlak (<90 mmHg a snížení z výchozí hodnoty o >20 mmHg) hlášeny u 17,6 %, resp. 4,76 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan v porovnání s 11,9 %, resp. 2,67 % u p acientů léčených enalaprilem.

Porucha funkce ledvin

Ve studii PARADIGM- HF byla porucha funkce ledvin hlášena v 10,1 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan a u 11,5 % pacientů léčených enalaprilem.

Pediatrická populace

Ve studii PANORAMA- HF byla bezpečnost kombinace sakubitril/valsartan hodnocena v randomizované, aktivně kontrolované, 52týdenní studii u 375 pediatrických pacientů se srdečním selháním ( HF, heart failure ) ve věku od 1 měsíce do <18 let ve srovnání s enalaprilem. 215 pacientů, kteří byli zařazeni do dlouhodobé otevřené prodloužené studie (PANORAMA - HF OLE), bylo léčeno po dobu mediánu 2,5 roku, až 4,5 roku. Bezpečnostní profil pozorovaný v obou studiích byl podobný jako u dospělých pacientů. Údaje o bezpečnosti u pacientů ve věku od 1 měsíce do <1 roku byly omezené.

U pediatrických pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater nebo středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin jsou k dispozici omezené údaje o bezpečnosti.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky , případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

S ohledem na předávkování u člověka jsou k dispozici omezená data. Jednorázová dávka 583 mg sakubitrilu/617 mg valsartanu a opakované dávky 437 mg sakubitrilu/463 mg valsartanu (po 14 dní) byly studovány u zdravých dospělých dobrovolníků a byly dobře toler ovány.

Symptomy

Nejpravděpodobnější příznak předávkování je hypotenze z důvodu účinků kombinace sakubitril/valsartan , které snižují krevní tlak. Je třeba poskytnout symptomatickou léčbu.

Léčba

Z důvodu vysoké vazby na proteiny je nepravděpodobné, že by byl tento léčivý přípravek odstraněn hemodialýzou (viz bod 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin - angiotenzinový systém, blokátory receptorů pro angiotenzinu II (ARBS), jiné kombinace, ATC kód: C09DX04

Mechanismus účinku

Kombinace sakubitril/valsartan vykaz uje mechanismus účinku inhibitoru angiotenzinového receptoru neprilysinu prostřednictvím simultánní inhibice neprilysinu (neutrální endopeptidázy, NEP - neutral endopeptidase ) přes LBQ657, aktivní metabolit proléčiva sakubitrilu a blokádou receptorů typu 1 ( AT1 , the angiotensin II type-1 ) pro angiotenzin II přes valsartan. Komplementární kardiovaskulární přínosy kombinace sakubitril/valsartan u pacientů se srdečním selháním jsou přisuzovány vzestupu peptidů, které jsou degradovány neprilysinem, jako jsou natriuretické peptidy ( NP, natriuretic peptides ), prostřednictvím LBQ657 a simultánní inhibicí účinků angiotenzinu II valsartanem. Natriuretické peptidy uplatňují své účinky aktivací membránově vázaných guanylyl cyklázových spojených receptorů, což vede ke zvýšeným koncentracím druhého posla cyklického guanosinmonofosfátu

( cGMP, cyclic guanosine monophosphate ), které mohou vést k vazodilataci, natriuréze a diuréze, zvýšení rychlosti glomerulární filtrace a průtok krve ledvinami, k inhibici uvolnění reninu a aldosteronu, snížení aktivace sympatiku a anti -hypertrofickým a anti- fibrotickým účinkům.

Valsartan inhibuje škodlivé kardiovaskulární a renální účinky angiotenzinu II selektivní blokádou AT1 receptoru a také inhibuje uvolnění aldosteronu závislé na angiotenzinu II. To zabraňuje trvalé aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému, která vedla k vazokonstrikci, renální retenci sodíku a tekutin, aktivaci buněčného růstu a proliferace a následně k maladaptivní kardiovaskulární přestavbě.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamické účinky kombinace sakubitril/valsartan byly hodnoceny po podání jednorázové a opakovaných dávek zdravým subjektům a pacientům se srdečním selháním a jsou konzistentní se simultánní inhibicí neprilysinu a blokádou RAAS. V 7denní studii kontr olované valsartanem u pacientů se sníženou ejekční frakcí (HFrEF) vedlo podávání kombinace sakubitril/valsartan k počátečnímu zvýšení natriurézy, ke zvýšenému cGMP v moči a ke sníženým plazmatickým hladinám mid - regionálního pro-atriálního natriuretického peptidu ( MR-proANP, mid-regional pro-atrial natriuretic peptide ) a N-terminálního pro-hormonu mozkového natriuretického peptidu ( NT-proBNP, N-terminal prohormone brain natriuretic peptide ) v porovnání s valsartanem. V 21denní studii u pacientů s HFrEF kombinace sakubitril/valsartan významně zvyšovala ANP a cGMP v moči a cGMP v plazmě a snižoval plazmatický NT-proBNP, aldosteron a endotelin-1 v porovnání s výchozím stavem. Receptor AT1 byl také blokován, což bylo prokázáno zvýšenou plazmatickou aktivitou ren inu a plazmatickými koncentracemi reninu. Ve studii PARADIGM- HF snižovala kombinace sakubitril/valsartan plazmatický NT- proBNP a zvyšoval plazmatický BNP a cGMP v moči v porovnání s enalaprilem. Ve studii PANORAMA- HF bylo pozorováno snížení NT -proBNP ve 4. a 12. týdnu u kombinace sakubitril/valsartan (40,2 % a 49,8 %) a u enalaprilu (18,0 % a 44,9 %) ve srovnání s výchozí hodnotou.

Hladiny NT- proBNP po dobu trvání studie dále klesaly se snížením o 65,1 % u kombinace sakubitril/valsartan a 61,6 % u enalaprilu v 52. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou. BNP není vhodný biomarker srdečního selhání u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan, protože BNP je substrátem neprilysinu (viz bod 4.4). NT- proBNP není substrátem neprilysinu, a proto je vhodnějším biomarkerem.

V podrobné QTc klinické studii u zdravých subjektů mužského pohlaví neměly jednorázové dávky 194 mg sakubitrilu/206 mg valsartanu a 583 mg sakubitrilu/617 mg valsartanu žádný účinek na srdeční repolarizaci.

Neprilysin je jeden z mnoha enzymů zapojený do odstranění amyloidu - β (Aβ) z mozku a mozkomíšního moku ( CSF, cerebrospinal fluid ). Podání 194 mg sakubitrilu/206 mg valsartanu jednou denně po dobu dvou týdnů zdravým subjektům bylo spojeno se zvýšením Aβ1 - 38 v mozkomíšním moku v porovnání s placebem; nevyskytly se žádné změny v koncentracích Aβ1 -40 a 1- 42 v mozkomíšním moku. Klinický význam tohoto nálezu není známý (viz bod 5.3).

Klinická účinnost a bezpečnost

Síly 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg a 97 mg/103 mg jsou uváděny v některých publikacích jako 50, 100 nebo 200 mg.

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF, pivotní studie fáze 3, byla mezinárodní, randomizovaná, dvojitě -zaslepená studie s 8 442 pacienty, která srovnávala kombinaci sakubitril/valsartan s enalaprilem, oba přípravky byly podávány dospělým pacientům s chronickým srdečním selháním třídy NYHA II - IV a sníženou ejekční frakcí (ejekční frakce levé komory [ LVEF, left ventricular ejection fraction ] ≤40 %, upravená později na ≤35 %) jako přidaná k další léčbě srdečního selhání. Primární cílový parametr byl složený z kardiovaskulárního (CV) úmrtí nebo hospitaliza ce pro srdeční selhání (HF). Pacienti s STK <100 mmHg, těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR <30 ml/min/1,73 m2 ) a těžkou poruchou funkce jater byli vyloučeni při screeningu, a proto nebyli prospektivně studováni.

Před účastí ve studii byli pacienti dobře léčeni standardní léčbou, která zahrnovala ACE inhibitory/ARBs (>99 %), beta- blokátory (94 %), antagonisty mineralokortikoidních receptorů (58 %) a diuretika (82 %). Medián délky následného sledování byl 27 měsíců a pacienti byli léčeni až 4,3 roku.

U pacientů bylo požadováno ukončení jejich současné léčby ACE inhibitorem nebo ARB a vstup do následné jednoduše -zaslepené run- in periody, během které dostávali léčbu enalaprilem 10 mg dvakrát denně, následovaný jednoduše - zaslepenou léčbou kombinací sakubitril/valsartan 100 mg dvakrát denně, která se zvyšovala na 200 mg dvakrát denně (viz bod 4.8 pro ukončení podávání během této periody).

Poté byli randomizováni do dvojitě - zaslepené periody studie, během které dostávali buď kombinaci sakubitril/valsartan 200 mg nebo enalapril 10 mg dvakrát denně [kombinace sakubitril/valsartan

(n=4 209), enalapril (n=4 233)].

Průměrný věk studované populace byl 64 let a 19 % bylo ve věku 75 let nebo více. Při randomizaci bylo

70 % pacientů třídy NYHA II, 24 % bylo třídy III a 0,7 % bylo třídy IV. Průměrná LVEF byla 29 % a bylo zde 963 (11,4 %) pacientů s výchozí LVEF >35 % a ≤4 0 %.

Ve skupině s podáváním kombinace sakubitril/valsartan zůstalo 76 % pacientů na cílové dávce 200 mg dvakrát denně na konci studie (průměrná denní dávka 375 mg). Ve skupině s enalaprilem zůstalo 75 % pacientů na cílové dávce 10 mg dvakrát denně na konci studie (průměrná denní dávka 18,9 mg).

Kombinace sakubitril/valsartan byla superiorní vůči enalaprilu, přičemž redukovala riziko kardiovaskulárních úmrtí nebo hospitalizací pro srdeční selhání na 21,8 % v porovnání s 26,5 % pro pacienty léčené enalaprilem. Snížení absolutního rizika bylo 4,7 % pro kombinovaný cíl kardiovaskulárního úmrtí nebo hospitalizace pro srdeční selhání, 3,1 % pro kardiovaskulární úmrtí samotné a 2,8 % pro první samotnou hospitalizaci pro srdeční selhání. Snížení relativního rizika bylo

20 % proti enalaprilu (viz Tabulka 3 ). Tento účinek byl pozorován časně a přetrvával během trvání studie (viz Obrázek 1). Obě komponenty přispěly k redukci rizika. Náhlá úmrtí zahrnovala přes 45 % kardiovaskulárních úmrtí a byla redukována o 20 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/vals artan v porovnání s pacienty léčenými enalaprilem (poměr rizik [HR] 0,80; p=0,0082). Selhání srdce jako pumpy zahrnovalo přes 26 % kardiovaskulárních úmrtí a bylo redukováno o 21 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan v porovnání s pacienty l éčenými enalaprilem (HR 0,79; p=0,0338).

Toto snížení rizika bylo konzistentně pozorováno napříč podskupinami včetně: pohlaví, věku, rasy,

geografické polohy, třídy NYHA (II/III), ejekční frakce, funkce ledvin, diabetu nebo hypertenze v anamnéze, předchozí léčby srdečního selhání a fibrilace síní.

Kombinace sakubitril/valsartan zlepšila přežití s významným snížením celkové mortality o 2,8 %

(kombinace sakubitril/valsartan 17 %, enalapril 19,8 %). Relativní snížení rizika bylo 16 % v porovnání s enalaprilem (viz Tabulka 3).

Tabulka 3 Účinky léčby na primární cílový složený parametr, jeho složky a celkovou mortalitu přes medián sledování (follow - up) 27 měsíců

*Primární cílový parametr byl definován jako doba do první příhody úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání.

**Úmrtí z kardiovaskulárních příčin zahrnuje všechny pacienty, kteří zemřeli k určitému datu bez ohledu na předchozí hospitalizaci.

***Jednostranná p-hodnota

♯ Úplný analyzovaný soubor

Obrázek 1 Kaplan-Meierova křivka pro primární složený cílový parametr a složku úmrtí z kardiovaskulárních příčin

TITRATION

TITRATION byla 12týdenní studie bezpe č nosti a sn áš enlivosti u 538 pacient ů s chronickým srde č ním selháním (t ří da NYHA II – IV) a systolickou dysfunkcí (ejek č ní frakce levé komory ≤ 35 %), kte ří p ř ed vstupem do studie neu ží vali ACE inhibitory nebo l éč bu ARB, nebo u ží vali r ů zné dávky ACE inhibitor ů nebo ARB. Pacienti dostali zahajovací dávku kombinace sakubitril/valsartan 50 mg dvakrát denn ě a byli titrováni na 100 mg dvakrát denn ě , poté na cílovou dávku 200 mg dvakrát denn ě , bu ď ve 3týdenním

nebo 6týdenním re ž imu.

V ě t ší po č et pacient ů , kte ří d ří ve nedostávali ACE inhibitor nebo l éč bu ARB nebo byli l éč eni nízkými dávkami (ekvivalentní k <10 mg enalaprilu/den) byl schopen dosáhnout a udr ž et si dávku kombinace sakubitril/valsartan 200 mg, kdy ž byla titrována sm ě rem nahoru po dobu 6 týdn ů (84,8 %) nebo 3 týdn ů

(73,6 %). Celkov ě dosáhlo a udr ž elo si cílovou dávku kombinace sakubitril/valsartan 200 mg dvakrát denn ě 76 % pacient ů bez jakéhokoli p ř eru š ení dávkování nebo titrace sm ě rem dol ů po dobu 12 týdn ů .

Pediatrická populace

PANORAMA-HF

PANORAMA- HF, studie fáze 3, byla mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie srovnávající kombinaci sakubitril/valsartan s enalaprilem u 375 pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce do <18 let se srdečním selháním v důsledku systémové systolické dysfunkce levé komory (LVEF

≤45 % nebo frakční zkrácení ≤22,5 %). Primárním cílem bylo určit, zda je kombinace sakubitril/valsartan superiorní vůči enalaprilu u pediatrických pacientů se srdečním selháním po dobu trvání léčby 52 týdnů na základě globální klasifikace cílového parametru. Globální klasifikace primárního cílového parametru byla odvozena seřazením pacientů (od nejhoršího k nejlepšímu výstupu) na základě klinických událostí jako je smrt, zahájení mechanické podpory životních funkcí, zařazení do seznamu pro urgentní transplantaci srdce, zhoršení srdečního selhání, měření funkční kapacity

(NYHA/ROSS skóre), a pacientem hlášené příznaky srdečního selhání (Patient Global Impression Scale

[PGIS]). Ze studie byli vyloučeni pacienti s pravou komorou v s ystémové pozici nebo s jednokomorovým srdcem a pacienti s restriktivní nebo hypertrofickou kardiomyopatií. Cílová udržovací dávka kombinace sakubitril/valsartan byla 2,3 mg/kg dvakrát denně u pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce do <1 roku a 3,1 mg/kg dvakrát denně u pacientů ve věku od 1 roku do <18 let s maximální dávkou 200 mg dvakrát denně. Cílová udržovací dávka enalaprilu byla 0,15 mg/kg dvakrát denně u pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce do <1 roku a 0,2 mg/kg dvakrát denně u pacientů ve věku od 1 roku do <18 let s maximální dávkou 10 mg dvakrát denně.

Ve studii bylo 9 pacientů ve věku 1 měsíc až <1 rok, 61 pacientů bylo ve věku 1 rok až <2 roky, 85 pacientů bylo ve věku 2 roky až <6 let a 220 pacientů bylo ve věku 6 let až <18 let. Při vstupu do studie bylo 15,7 % pacientů s třídou NYHA/ROSS I, 69,3 % bylo s třídou II, 14,4 % bylo s třídou III a 0,5 % bylo s třídou IV. Průměrná LVEF byla 32 %. Nejčastějšími základními příčinami srdečního selhání byly kardiomyopatie (63,5 %). Před účastí ve studii byli pacienti nejčastěji léčeni ACE inhibitory/ARB (93

%), beta-blokátory (70 %), antagonisty aldosteronu (70 %) a diuretiky (84 %).

Šance na úspěch dle Mann -Whitneyova testování globální klasifikace primárního cílového parametru byl 0,907 (95 % CI 0,72; 1,14), numericky ve prospěch kombinace sakubitril/valsartan (viz Tabulka 4).

Kombinace sakubitril/valsartan a enalapril prokázaly srov natelná klinicky relevantní zlepšení v sekundárních cílových parametrech třídy NYHA/ROSS a změně skóre PGIS ve srovnání s výchozí hodnotou. V 52. týdnu byly změny funkční třídy NYHA/ROSS oproti výchozí hodnotě: zlepšení 37,7

% a 34,0 %; beze změny 50,6 % a 56,6 %; zhoršení 11,7 % a 9,4 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan a u pacientů léčených enalaprilem, v uvedeném pořadí. Podobně změny skóre PGIS oproti výchozímu stavu byly: zlepšení 35,5 % a 34,8 %; beze změny 48,0 % a 47,5 %; zhoršení 1 6,5 % a 17,7 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan a u pacientů léčených enalaprilem, v uvedeném pořadí. Hodnota NT - proBNP byla podstatně snížena oproti výchozí hodnotě v obou léčebných skupinách. Velikost snížení hodnoty NT -proBNP u nemocný ch léčených kombinací sakubitril/valsartan byla podobná jako u dospělých pacientů se srdečním selháním ve studii

PARADIGM- HF. Protože kombinace sakubitril/valsartan zlepšila výsledky a snížila hodnotu

NTproBNP ve studii PARADIGM- HF, bylo snížení hodnoty NT -proBNP spojené se symptomatickými a funkčními zlepšeními oproti výchozí hodnotě pozorované u studie PANORAMA - HF považováno za rozumný základ pro vyvození klinických přínosů u pediatrických pacientů se srdečním selháním. Na hodnocení účinnosti kombinace sakubitril/valsartan ve věkové skupině do 1 roku bylo příliš málo pacientů v této věkové skupině.

Tabulka 4 Účinek léčby dle globální klasifikace primárního cílového parametru u studie

PANORAMA-HF

*Pravděpodobnost příznivého výsledku nebo pravděpodobnost dle Mann -Whitneyova testu (MWP) pro danou léčbu byla odhadnuta na základě procenta úspěchu v párovém srovnání skóre globálního pořadí mezi pacienty léčenými kombinací sakubitril/valsartan a pacienty léčenými enalaprilem (každé vyšší skóre se počítá jako jeden úspěch a každé stejné skóre se počítá jako poloviční úspěch).

**Šance (odds) dle Mann Whitneyova testu byly vypočteny jako odhadovaná MWP pro enalapril dělená odhadovanou MWP pro kombinaci sakubitril/valsartan s pravděpodobností <1 ve prospěch kombinace sakubitril/valsartan a >1 ve prospěch enalaprilu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Valsartan obsažený v kombinaci sakubitril/valsartan je více biologicky dostupný než valsartan v jiných lékových formách tablet na trhu; 26 mg, 51 mg a 103 mg valsartanu v kombinaci sakubitril/valsartan je ekvivalentní k 40 mg, 80 mg a 160 mg valsartanu v jiných lékových formách tablet na trhu, v tomto pořadí.

Dospělá populace

Absorpce

Po perorálním podání se kombinace sakubitril/valsartan disociuje na valsartan a proléčivo sakubitril.

Sakubitril je dále metabolizován na aktivní metabolit LBQ657. Tyto dosahují vrcholových plazmatických koncentrací za 2 hodiny, 1 hodinu, resp. 2 hodiny. Perorální absolutní biologická dostupnost sakubitrilu a valsartanu se odhaduje na více než 60 % (sakubitril) a 23 % (valsartan).

Po podávání kombinace sakubitril/valsartan dvakrát denně je dosaženo ustáleného stavu hladin sakubitrilu, LBQ657 a valsartanu do tří dnů. V ustáleném stavu se sakubitril a valsartan významně nekumulují, zatímco LBQ657 se kumuluje 1,6násobně. Podání s jídlem nemělo klinicky významný vliv na systémové expozice sakubitrilu, LBQ657 a valsartanu. Kombinace sakubitril/valsartan může být podávána s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce

Sakubitril, LBQ657 a valsartan jsou vysoce vázány na plazmatické proteiny (94 – 97 %). Na základě srovnání expozic v plazmě a mozkomíšním moku prochází LBQ657 hematoencefalickou bariérou v omezeném množství (0,28 %). Průměrný zdánlivý objem distribuce valsartanu a sakubitrilu byl 75 litrů, resp. 103 litrů.

Biotransformace

Sakubitril je rychle konvertován karboxylesterázami 1b a 1c na LBQ657, LBQ657 není dále ve významném rozsahu metabolizován. Valsartan je metabolizován minimálně, protože pouze asi 20 % dávky je přeměňováno na metabolity. V plazmě byl identifikován metaboli t hydroxylu valsartanu v nízkých koncentracích (<10 %).

Protože metabolismus sakubitrilu a valsartanu, zprostředkovaný enzymem cytochromu CYP450 je minimální, neočekává se, že by současné podávání s léčivými přípravky, které ovlivňují enzymy cytochromu CYP450 ovlivňovalo farmakokinetiku.

Studie látkové výměny in vitro ukazují, že potenciál lékových interakcí zprostředkovaných CYP450 je malý, protože metabolismus kombinace sakubitril/valsartan pomocí enzymů CYP450 je omezený.

Kombinace sakubitril/valsartan neindukuje ani neinhibuje enzymy CYP450.

Eliminace

Po perorálním podání je 52 –68 % sakubitrilu (primárně jako LBQ657) a přibližně 13 % valsartanu a jeho metabolitů vylučováno v moči, 37– 48 % sakubitrilu (primárně jako LBQ657) a 86 % valsartanu a jeho metabolitů je vylučováno ve stolici.

Sakubitril, LBQ657 a valsartan jsou vylučovány z plazmy s průměrným poločasem eliminace (T½) přibližně 1,43 hodin (sakubitril), 11,48 hodin (LBQ657) a 9,90 hodin (valsartan).

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika sakubitrilu, LBQ657 a valsartanu byly přibližně lineární při testovaném rozmezí dávek kombinace sakubitril/valsartan 24 mg sakubitrilu/26 mg valsartanu až 97 mg sakubitrilu/103 mg valsartanu.

Zvláštní populace

Starší populace

Expozice LBQ657 a valsartanu jsou zvýšeny u subjektů starších 65 let věku o 42 % (LBQ657) and 30

% (valsartan) v porovnání s mladšími subjekty.

Porucha funkce ledvin

Byl pozorován vzájemný vztah mezi funkcí ledvin a systémovou expozicí k LBQ657 u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin. Expozice LBQ657 u pacientů se středně těžkou (30 ml/min/1,73 m 2 ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m2 ) a těžkou poruchou funkce ledvin (15 ml/min/1,73 m 2 ≤ eGFR <30 ml/min/1,73 m2 ) byla 1,4násobně a 2,2násobně vyšší v porovnání s pacienty s lehkou poruchou funkce ledvin (60 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <90 ml/min/1,73 m2 ), největší skupinou pacientů zařazených ve studii PARADIGM-HF. Expozice vals artanu byla podobná u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin v porovnání s pacienty s lehkou poruchou funkce ledvin. Nebyly provedeny žádné studie u pacientů podstupujících dialýzu. LBQ657 a valsartan jsou ale vysoce vázané na plazmatic ké proteiny, a proto je nepravděpodobné, že by byly účinně odstraněny dialýzou.

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater se expozice sakubitrilu zvýšila 1,5násobně, resp. 3,4násobně, expozice LBQ657 se zvýšila 1,5násobně, resp. 1,9násobně a expozice valsartanu se zvýšila 1,2násobně, resp. 2,1násobně, v uvedeném pořa dí v porovnání s odpovídajícími zdravými subjekty. Avšak u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater se expozice volných koncentrací LBQ657 zvýšily o 1,47násobek, resp. 3,08násobek, a expozice volných koncentrací valsartanu se zvýšily o 1,09násobek, resp. 2,20násobek, v uvedeném pořadí, v porovnání se zdravými subjekty. Kombinace sakubitril/valsartan nebyla studována u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, biliární cirhózou nebo cholestázou (viz body 4.3 a 4.4).

Vliv pohlaví

Farmakokinetiky kombinace sakubitril/valsartan (sakubitril, LBQ657 a valsartan) jsou podobné mezi subjekty mužského a ženského pohlaví.

Pediatrická populace

Farmakokinetika kombinace sakubitril/valsartan byla hodnocena u pediatrických pacientů se srdečním selháním ve věku 1 měsíc až <1 rok a 1 rok až <18 let a ukázala, že farmakokinetický profil kombinace sakubitril/valsartan u pediatrických a dospělých pacientů je podobný.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje (včetně studií s komponentami sakubitril a valsartan a/nebo kombinací sakubitril/valsartan ) získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a fertility neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Fertilita, reprodukce a vývoj

L éč ba kombinací sakubitril/valsartan b ě hem organogeneze m ě la za následek zv ýš enou embryofetální

letalitu u potkan ů v dávkách ≥ 49 mg sakubitrilu/51 mg valsartanu/kg/den ( ≤ 0,72násobek maximální doporu č ené dávky pro č lov ě ka [MRHD] na základ ě AUC) a u králík ů v dávkách ≥ 4,9 mg sakubitrilu/5,1 mg valsartanu/kg/den (2násobek MRHD na základ ě AUC valsartanu a 0,03násobek MRHD na základ ě

AUC LBQ657). P ří pravek je teratogenní na základ ě nízkého výskytu fetálního hydrocefalu (spojeného s dávkami toxickými pro matku), který byl pozorován u králík ů p ř i dávce kombinace sakubitril/valsartan

≥ 4,9 mg sakubitrilu/5,1 mg valsartanu/kg/den. Kardiovaskulární abnormality (hlavn ě kardiomegalie) byly pozorovány u plod ů králík ů p ř i dávce netoxické pro matku (1,46 mg sakubitrilu/1,54 mg valsartanu/kg/den). Mírné zv ýš ení u dvou fetálních skeletálních zm ě n (deformace čá sti kosti hrudní p ř ed sr ů stem, oboustranná osifikace čá sti kosti hrudní p ř ed sr ů stem) bylo pozorováno u králík ů p ř i dávce kombinace sakubitril/valsartan 4,9 mg sakubitrilu/5,1 mg valsartanu/kg/den. Ne žá doucí embryofetální úč inky kombinace sakubitril/valsartan jsou p ř ipisovány antagonistické aktivit ě na receptory pro angiotenzin (viz bod 4.6).

L éč ba sakubitrilem b ě hem organogeneze vedla k embryo-fetální letalit ě a embryo-fetální toxicit ě

(sn íž ená fetální t ě lesná hmotnost a malformace skeletu) u králík ů v dávkách spojených s mate ř skou toxicitou (500 mg/kg/den; 5,7násobek MRHD na základ ě AUC LBQ657). P ř i dávkách >50 mg/kg/den bylo pozorováno mírné celkové zpo ž d ě ní v osifikaci. Tento nález se nepova ž uje za nep ří znivý. Nebyl pozorován žá dný d ů kaz embryo-fetální toxicity ani teratogenity u potkan ů l éč ených sakubitrilem.

Embryo-fetální dávka bez pozorovaných ne žá doucích úč ink ů (NOAEL) pro sakubitril byla alespo ň 750 mg/kg/den u potkan ů a 200 mg/kg/den u králík ů (2,2násobek MRHD na základ ě AUC LBQ657).

Prenatální a postnatální vývojové studie u potkan ů provád ě né se sakubitrilem ve vysokých dávkách a ž do 750 mg/kg/den (2,2násobek MRHD na základ ě AUC) a s valsartanem v dávkách a ž do 600 mg/kg/den (0,86násobek MRHD na základ ě AUC) ukazují, ž e l éč ba kombinací sakubitril/valsartan b ě hem organogeneze, gestace a laktace m ůž e ovlivnit vývoj a p ř e ž ití plodu.

Ostatní preklinické nálezy

Kombinace sakubitril/valsartan

Úč inky kombinace sakubitril/valsartan na koncentrace amyloidu- β v mozkom íš ním moku a mozkové tkáni byly hodnoceny u mladých makak ů jávských (2 – 4 roky), l éč ených kombinací sakubitril/valsartan

(24 mg sakubitrilu/26 mg valsartanu/kg/den) po dobu dvou týdn ů . V této studii byla clearance amyloiduβ v mozkom íš ním moku u makak ů snížena, byly zvýš ené hladiny A β 1-40, 1 – 42 a 1 – 38 v mozkom íš ním moku, nevyskytlo se odpovídající zv ýš ení hladin amyloidu- β v mozku. Zv ýš ení A β 1-40 a 1 – 42 v mozkom íš ním moku nebyla pozorová na ve dvoutýdenní studii u člověka – zdravých dobrovolník ů (viz bod 5.1). Navíc v toxikologické studii u makak ů jávských l éč ených kombinací sakubitril/valsartan v dávkách 146 mg sakubitrilu/154 mg valsartanu/kg/den po dobu 39 týdn ů nebyl d ů kaz p ří tomnosti amyloidových plak ů v mozku. V této studii v š ak nebyl obsah amyloidu m ěř en kvantitativn ě .

Sakubitril

U juvenilních potkan ů l éč ených sakubitrilem (postnatální dny 7 a ž 70) se objevilo sn íž ení vývoje kostní hmoty a prodlou ž ení kostí odpovídající v ě ku p ř i p ř ibli ž n ě 2násobné AUC a expozici aktivnímu metabolitu sakubitrilu, LBQ657, a to na základ ě pediatrické klinické dávky kombinace sakubitril/valsartan 3,1 mg/kg dvakrát denn ě . Mechanismus t ě chto nález ů u nedosp ě lých potkan ů a následn ě jejich význam pro pediatrickou populaci není znám. Studie u dosp ě lých potkan ů ukázala pouze minimální p ř echodný inhibi č ní vliv na kostní minerální densitu, ale ne na žá dné jiné parametry týkající se kostního r ů stu, nazna č ující žá dný relevantní vliv sakubitrilu na kosti u dosp ě lé pacientské populace za normálních podmínek. Nicméně m írný p ř echodný zásah sakubitrilu do č asné fáze hojení fraktury u dosp ě lých nem ůž e být vylou č en. Klinické údaje u pediatrických pacient ů (studie PANORAMA-HF) neprokázaly, ž e by kombinace sakubitril/valsartan m ě l vliv na t ě lesnou hmotnost, v ýš ku, obvod hlavy a č etnost zlomenin. Ve studii nebyla m ěř ena hustota kostí. Dlouhodobé údaje týkající se pediatrických pacient ů (PANORAMA-HF OLE) neprokázaly žá dné ne žá doucí úč inky sakubitrilu/valsartanu u

(kostního) r ů stu nebo č etnosti zlomenin.

Valsartan

U juvenilních potkan ů l éč ených valsartanem (postnatální dny 7 a ž 70) vedly dávky tak nízké jako

1 mg/kg/den k trvalým nevratným zm ě nám ledvin sestávajícím z tubulární nefropatie (ob č as

doprovázené tubulární epiteliální nekrózou) a dilatace pánvi č ky. Tyto zm ě ny ledvin reprezentují o č ekávaný nadsazený farmakologický úč inek inhibitor ů angiotenzin konvertujícího enzymu a blokátor ů typu 1pro angiotenzin II; tyto úč inky jsou pozorovány, pokud jsou potkani l éč eni b ě hem prvních 13 dní ž ivota. Tato perioda se shoduje s 36 týdny gestace u č lov ě ka, co ž by mohlo být p ří le ž itostn ě prodlou ž eno na 44 týdn ů po po č etí u č lov ě ka. Funk č ní renální zrání je u č lov ě ka probíhající proces b ě hem prvního roku ž ivota. V d ů sledku toho nelze vylou č it klinický význam u pediatrických pacient ů mlad ší ch 1 roku, zatímco preklinické údaje nenazna č ují bezpe č nostní riziko u pediatrických pacient ů star ší ch ne ž 1 rok.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Povidon K 30

Mikrokrystalická celulosa

Mastek

Krospovidon typ A

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát

Potahová vrstva

Potahová směs:

polyvinylalkohol uhličitan vápenatý makrogol mastek

Červený oxid železitý (E 172) [pouze pro 24 mg/26 mg a 97 mg/103 mg]

Černý oxid železitý (E 172) [pouze pro 24 mg/26 mg]

Žlutý oxid železitý (E 172) [pouze pro 49 mg/51 mg]

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC//Al blistr: 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 168, 196 a 200 potahovaných tablet, v krabičce.

OPA/Al/PVC//Al blistr, kalendářní balení: 14, 28, 56, 84, 168 and 196 potahovaných tablet, v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Valkubit 24 mg/26 mg potahované tablety: 41/223/24-C

Valkubit 49 mg/51 mg potahované tablety: 41/224/24-C

Valkubit 97 mg/103 mg potahované tablety: 41/225/24-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3. 3. 2026

10. DATUM REVIZE TEXTU

11. 6. 2026