SPC208142

Sp. zn. sukls309050/2023

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Velisan 6 mg/0,4 mg tablety s řízeným uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta s řízeným uvolňováním obsahuje 6 mg solifenacin-sukcinátu, což odpovídá 4,5 mg solifenacinu, a 0,4 mg tamsulosin-hydrochloridu, což odpovídá 0,37 mg tamsulosinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s řízeným uvolňováním

Červené, potahované, kulaté, bikonvexní tablety o průměru přibližně 9 mm a s vyraženým označením "T7S" na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba středně těžkých až těžkých jímacích symptomů (urgence, zvýšená frekvence mikce) a mikčních symptomů spojených s benigní hyperplazií prostaty (BPH) u mužů, kteří adekvátně nereagují na léčbu monoterapií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování Dospělí muži, včetně starších osob Jedna tableta přípravku Velisan (6 mg/0,4 mg) jednou denně užívaná perorálně s jídlem nebo nezávisle na jídle. Maximální denní dávka je jedna tableta přípravku Velisan (6 mg/0,4 mg).

Zvláštní skupiny pacientů Pacienti s poruchou funkce ledvin Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku přípravku Velisan nebyl studován. Vliv na farmakokinetiku jednotlivých účinných látek je však dobře znám (viz bod 5.2). Velisan lze používat u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu > 30 ml/min). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 30 ml/min) je třeba postupovat opatrně a maximální denní dávka u těchto pacientů je jedna tableta přípravku Velisan (6 mg/0,4 mg) (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku přípravku Velisan nebyl studován. Vliv na farmakokinetiku jednotlivých účinných látek je však dobře znám (viz bod 5.2). Velisan lze používat u pacientů s mírnou poruchou funkce jater (skóre dle Childa a Pugha ≤ 7). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre dle Childa a Pugha 7 – 9) je třeba postupovat opatrně a maximální denní dávka u těchto pacientů je jedna tableta Velisan (6 mg/0,4 mg). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (skóre dle Childa a Pugha > 9) je použití přípravku Velisan kontraindikováno (viz bod 4.3).

Středně a vysoce účinné inhibitory cytochromu P450 3A4 Maximální denní dávka přípravku Velisan má být omezena na jednu tabletu (6 mg/0,4 mg). Velisan je třeba používat s opatrností u pacientů současně léčených středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A4, jako jsou např. verapamil, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, itrakonazol (viz bod 4.5).

Pediatrická populace Pro použití přípravku Velisan u dětí a dospívajících neexistuje žádná relevantní indikace.

Způsob podání Tableta se musí spolknout celá, neporušená, bez kousání nebo žvýkání. Tabletu nedrťte.

4.3 Kontraindikace

• pacienti s hypersenzitivitou na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
• pacienti podstupující hemodialýzu (viz bod 5.2),
• pacienti s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2),
• pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin, kteří jsou zároveň léčeni vysoce účinným inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A4, např. ketokonazolem (viz bod 4.5)
• pacienti se středně těžkým poškozením jater, kteří jsou zároveň léčeni silným inhibitorem CYP3A4, např. ketokonazolem (viz bod 4.5),
• pacienti se závažnými gastrointestinálními poruchami (včetně toxického megakolonu), myasthenia gravis nebo glaukomem s úzkým úhlem a pacienti s rizikem těchto onemocnění,
• pacienti s ortostatickou hypotenzí v anamnéze.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid je třeba používat s opatrností u pacientů:

• s těžkou poruchou funkce ledvin
• s rizikem retence moči
• s gastrointestinálními obstrukčními poruchami
• s rizikem snížení gastrointestinální motility
• s hiátovou hernií/gastroezofageálním refluxem a/nebo pacienti, kteří současně užívají léčivé přípravky (jako jsou bisfosfonáty), které mohou způsobit nebo zhoršit ezofagitidu
• s autonomní neuropatií

Pacient má být vyšetřen s cílem vyloučit jiná onemocnění, jejichž příznaky mohou být shodné s příznaky benigní hyperplazie prostaty. Před zahájením léčby solifenacin-sukcinátem/tamsulosin-hydrochloridem je třeba posoudit jiné příčiny častého močení (srdeční selhání nebo onemocnění ledvin). Je-li přítomna infekce močových cest, má být zahájena vhodná antibakteriální léčba. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou předcházející výskyt syndromu dlouhého QT intervalu a hypokalemie, kteří jsou léčeni solifenacin-sukcinátem, bylo pozorováno prodloužení QT intervalu a výskyt Torsade de pointes.

U některých pacientů užívajících solifenacin-sukcinát a tamsulosin byl hlášen výskyt angioedému s obstrukcí dýchacích cest. Pokud dojde k výskytu angioedému, podávání solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu má být okamžitě ukončeno a nemá být znovu zahajováno. Má být zavedena příslušná léčba a/nebo jiná opatření.

U některých pacientů léčených solifenacin-sukcinátem byla hlášena anafylaktická reakce. U pacientů, u kterých se anafylaktické reakce objeví, je třeba léčbu solifenacin-sukcinátem/tamsulosin-hydrochloridem ukončit a přijmout odpovídající léčbu a/nebo opatření.

Stejně jako u jiných antagonistů α1-adrenoceptorů může v jednotlivých případech dojít při léčbě tamsulosinem k poklesu krevního tlaku, v jehož důsledku se vzácně může objevit synkopa. Pacienty,

kteří zahajují léčbu solifenacin-sukcinátem/tamsulosin-hydrochloridem, je třeba upozornit, aby si při prvních příznacích ortostatické hypotenze (závrať, slabost) sedli nebo lehli, dokud příznaky nevymizí.

Peroperační syndrom plovoucí duhovky (IFIS – Intraoperative Floppy Iris Syndrome, varianta syndromu malé zornice) byl pozorován během operací katarakty a glaukomu u některých pacientů současně či v minulosti léčených tamsulosin-hydrochloridem. IFIS může zvýšit riziko očních komplikací během operace a po operaci. Zahajování léčby solifenacin-sukcinátem/tamsulosin-hydrochloridem u pacientů plánovaných k operaci katarakty nebo glaukomu se nedoporučuje. Přerušení léčby solifenacin-sukcinátem/tamsulosin-hydrochloridem 1-2 týdny před operací katarakty nebo glaukomu je považováno za užitečné, nicméně skutečný přínos tohoto přerušení nebyl stanoven. Během předoperační rozvahy mají oční specialisté vzít v úvahu, zda pacient indikovaný k operaci katarakty nebo glaukomu je nebo byl léčen solifenacin-sukcinátem/tamsulosin-hydrochloridem, aby byla zajištěna příslušná opatření k případnému zvládnutí IFIS během operace.

Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid by měl být používán s opatrností v kombinaci se středně a vysoce účinnými inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.5) a neměl by být používán v kombinaci s vysoce účinnými inhibitory CYP3A4, např. ketokonazolem, u pacientů se slabým metabolickým fenotypem CYP2D6 nebo u těch, kteří užívají vysoce účinné inhibitory CYP2D6, např. paroxetin.

Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, je tedy v podstatě "bez sodíku".

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání s jinými léčivými přípravky s anticholinergními účinky může mít za následek výraznější léčebný účinek a nežádoucí účinky. Po ukončení léčby solifenacin-sukcinátem/tamsulosin-hydrochloridem a zahájením jiné anticholinergní terapie je nutná přestávka přibližně 1 týden. Léčebný účinek solifenacinu může být snížen současným podáváním agonistů cholinergních receptorů.

Interakce s inhibitory CYP3A4 a CYP2D6

Souběžné podávání solifenacinu s ketokonazolem (vysoce účinný inhibitor CYP3A4) (200 mg/den) vedlo k 1,4násobnému vzestupu Cmax a dvojnásobnému vzestupu plochy pod křivkou (AUC) solifenacinu, zatímco ketokonazol v dávce 400 mg/den vedl k 1,5násobnému vzestupu Cmax a 2,8násobnému vzestupu AUC solifenacinu.

Souběžné podávání tamsulosinu s ketokonazolem v dávce 400 mg/den vedlo k 2,2násobnému vzestupu Cmax a 2,8násobnému vzestupu AUC tamsulosinu.

Vzhledem k tomu, že souběžné podávání s vysoce účinnými inhibitory CYP3A4, jako jsou ketokonazol, ritonavir, nelfinavir a itrakonazol, může vést ke zvýšené expozici solifenacinu i tamsulosinu, je třeba solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid v kombinaci s vysoce účinnými inhibitory CYP3A4 používat s opatrností. Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid nemá být podáván společně s vysoce účinnými inhibitory CYP3A4 u pacientů, kteří jsou také slabým metabolickým fenotypem CYP2D6 nebo kteří již užívají vysoce účinné inhibitory CYP2D6.

Souběžné podávání solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu s verapamilem (středně silný inhibitor CYP3A4) vedlo k přibližně 2,2násobnému zvýšení Cmax a AUC tamsulosinu a přibližně k 1,6násobnému vzestupu Cmax a AUC solifenacinu. Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid má být v kombinaci se středně účinnými inhibitory CYP3A4 používán s opatrností.

Souběžné podávání tamsulosinu se slabým inhibitorem CYP3A4 cimetidinem (400 mg každých 6 hodin) vedlo k 1,44násobnému vzestupu AUC tamsulosinu, zatímco hodnota Cmax se významně nezměnila. Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid se v kombinaci se slabými inhibitory CYP3A4 může používat.

Současné podávání tamsulosinu s vysoce účinným inhibitorem CYP2D6 paroxetinem (20 mg/den) vedlo ke 1,3násobnému vzestupu Cmax tamsulosinu a 1,6násobnému vzestupu AUC. Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid lze používat s inhibitory CYP2D6.

Vliv enzymové indukce na farmakokinetiku solifenacinu a tamsulosinu nebyl studován. Vzhledem k tomu, že solifenacin a tamsulosin jsou metabolizovány cytochromem CYP3A4, jsou možné farmakokinetické interakce s induktory CYP3A4 (např. rifampicin), neboť ty mohou snižovat plazmatické koncentrace solifenacinu a tamsulosinu.

Další interakce Následná tvrzení vycházejí z informací dostupných pro jednotlivé léčivé látky.

Solifenacin

• Solifenacin může snížit účinek léčivých přípravků, které stimulují motilitu gastrointestinálního traktu, jako je metoklopramid a cisaprid.
• Studie in vitro se solifenacinem prokázaly, že v terapeutických koncentracích solifenacin neinhibuje CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 nebo 3A4. Proto se neočekávají žádné interakce mezi solifenacinem a léky metabolizovanými těmito enzymy CYP.
• Užívání solifenacinu nezměnilo farmakokinetiku R-warfarinu nebo S-warfarinu ani jejich účinek na protrombinový čas.
• Užívání solifenacinu neprokázalo žádný účinek na farmakokinetiku digoxinu.

Tamsulosin

• Současné podávání s jiným antagonistou α1-adrenoreceptorů může snížit krevní tlak.
• Při studii in vitro se volná frakce tamsulosinu v lidské plazmě nezměnila působením diazepamu, propranololu, trichlormethiazidu, chlormadinonu, amitriptylinu, diklofenaku, glibenklamidu, simvastatinu nebo warfarinu. Tamsulosin nemění volnou frakci diazepamu, propranololu, trichlormethiazidu nebo chlormadinonu. Diklofenak a warfarin však mohou zvýšit rychlost eliminace tamsulosinu.
• Současné podávání s furosemidem způsobuje pokles plazmatických hladin tamsulosinu, ale pokud hladiny zůstanou v normálním rozmezí, je souběžné použití přípustné.
• Studie in vitro s tamsulosinem prokázaly, že tamsulosin v terapeutických koncentracích neinhibuje CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A4. Proto se neočekávají žádné interakce mezi tamsulosinem a léky metabolizovanými těmito enzymy CYP.
• Při souběžném podávání tamsulosinu s atenololem, enalaprilem nebo teofylinem nebyly pozorovány žádné interakce.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita Vliv solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu na fertilitu nebyl stanoven. Studie na zvířatech se solifenacinem nebo tamsulosinem nenaznačují škodlivé účinky na fertilitu a časný embryonální vývoj (viz bod 5.3).

Na základě krátkodobých i dlouhodobých klinických studií s tamsulosinem byly pozorovány poruchy ejakulace. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny příhody jako porucha ejakulace, retrográdní ejakulace a selhání ejakulace.

Těhotenství a kojení Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid není indikován k použití u žen.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie, které by stanovily účinky solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají však být informováni o

možném výskytu závratě, rozmazaného vidění, únavy a méně často ospalosti, což může mít negativní vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid může způsobit anticholinergní nežádoucí účinky obecně mírné až střední závažnosti. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích provedených při vývoji kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu bylo sucho v ústech (9,5 %), následuje zácpa (3,2 %) a dyspepsie (včetně bolesti břicha, 2,4 %). Další časté nežádoucí účinky jsou závratě (včetně vertiga, 1,4 %), rozmazané vidění (1,2 %), únava (1,2 %) a poruchy ejakulace (včetně retrográdní ejakulace, 1,5 %). Nejzávažnější nežádoucí účinek, který byl pozorován v klinických studiích při léčbě solifenacin-sukcinátem/tamsulosin-hydrochloridem, je akutní retence moči (0,3 %, méně časté).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků V níže uvedené tabulce uvádí sloupec „četnost solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu“ nežádoucí účinky, které byly pozorovány během dvojitě zaslepených klinických studií provedených při vývoji solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu (na základě hlášení nežádoucích účinků souvisejících s léčbou, které byly hlášeny nejméně dvěma pacienty a jejichž četnost výskytu byla vyšší než u placeba ve dvojitě zaslepených studiích).

Sloupce „četnost solifenacin“ a „četnost tamsulosin“ odráží nežádoucí účinky (NÚ) dříve hlášené u jedné z jednotlivých složek (jak je uvedeno v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) solifenacinu 5 a 10 mg a tamsulosinu 0,4 mg), které mohou nastat při užívání solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu (některé z nich nebyly během programu klinického vývoje solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu pozorovány).

Četnost výskytu nežádoucích účinků je definována takto: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky (NÚ) solifenacinu a tamsulosinu uvedené v této tabulce jsou NÚ uvedené v souhrnu údajů obou přípravků.

• zaznamenáno po uvedení na trh. Protože tyto spontánně hlášené účinky jsou z celosvětových postmarketingových zkušeností, četnost těchto účinků a úlohu solifenacinu nebo tamsulosinu a jejich příčinných souvislostí nelze spolehlivě určit.

** zaznamenáno po uvedení přípravku na trh, pozorované během operace katarakty a glaukomu

*** viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití.

Dlouhodobá bezpečnost solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu Profil nežádoucích účinků pozorovaných při léčbě až do 1 roku byl podobný jako u 12týdenních studií. Přípravek je dobře snášen a s dlouhodobým užíváním nebyly spojeny žádné zvláštní nežádoucí účinky.

Popis vybraných nežádoucích účinků Pro retenci moči viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití.

Starší populace Terapeutická indikace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu, středně těžké a těžké příznaky zadržování moči (urgence, zvýšená frekvence močení) a příznaky obtížného močení spojeného s BPH, je onemocnění postihující starší muže. Klinický vývoj kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-

hydrochloridu byl proveden u pacientů ve věku 45 až 91 let, přičemž věkový průměr činil 65 let. Nežádoucí účinky u starší populace byly podobné jako u mladší populace.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky Předávkování kombinace solifenacinu a tamsulosinu může potenciálně vést k těžkému anticholinergnímu účinku a akutní hypotenzi. Nejvyšší dávka náhodně užitá v průběhu klinické studie odpovídala 126 mg solifenacin-sukcinátu a 5,6 mg tamsulosin-hydrochloridu. Tato dávka byla dobře snášena po dobu 16 dnů, s mírným suchem v ústech, jakožto jediným hlášeným nežádoucím účinkem.

Léčba V případě předávkování solifenacinem a tamsulosinem má být pacient léčen aktivním živočišným uhlím. Výplach žaludku je užitečný, pokud je proveden do 1 hodiny po požití, ale zvracení se nemá vyvolávat.

Příznaky předávkování mohou být, stejně jako u jiných anticholinergik, vzhledem k solifenacinové složce léčeny následovně:

• Těžké centrální anticholinergní účinky jako halucinace nebo výrazná excitace: léčit fysostigminem nebo karbacholem.
• Křeče nebo výrazná excitace: léčit benzodiazepiny.
• Respirační insuficience: léčit umělou ventilací.
• Tachykardie: léčit symptomaticky v případě potřeby. Beta-blokátory mají být používány s opatrností, protože souběžné předávkování tamsulosinem by mohlo potenciálně vyvolat těžkou hypotenzi.
• Retence moči: léčit katetrizací.

Stejně jako u ostatních antimuskarinik je třeba při předávkování věnovat zvláštní pozornost pacientům se známým rizikem prodloužení QT intervalu (tj. s hypokalemií, bradykardií nebo současným podáváním léků, které prodlužují QT interval) a relevantními již existujícími srdečními chorobami (tj. ischémie myokardu, arytmie, městnavým srdečním selháním).

Akutní hypotenzi, která se může objevit po předávkování kvůli tamsulosinové složce, je třeba léčit symptomaticky. Je nepravděpodobné, že by mohla pomoci hemodialýza, protože tamsulosin se ve vysoké míře váže na bílkoviny krevní plazmy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté α-adrenoceptorů

ATC kód: G04CA53

Mechanismus účinku

Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid je kombinovaná tableta s fixní dávkou obsahující dvě léčivé látky, solifenacin a tamsulosin. Tyto léky mají nezávislé a vzájemně se doplňující mechanismy účinku při léčbě příznaků dolních cest močových (LUTS – lower urinary tract symptoms) spojených s benigní hyperplazií prostaty (BPH), s jímacími symptomy.

Solifenacin je kompetitivní a selektivní antagonista muskarinových receptorů a nemá relevantní afinitu k různým ostatním testovaným receptorům, enzymům a iontovým kanálům. Solifenacin má nejvyšší afinitu k muskarinovým M3-receptorům, následovaným muskarinovými receptory M1 a M2.

Tamsulosin je antagonista α1-adrenoreceptoru (AR). Selektivně a kompetitivně se váže na postsynaptické α1-AR, zejména na podtypy α1A a α1D, a je to silný antagonista v tkáních dolních cest močových.

Farmakodynamické účinky Tablety solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu obsahují dvě léčivé látky s nezávislými a vzájemně se doplňujícími účinky při LUTS spojenými s BPH, s jímacími symptomy: Solifenacin zmírňuje potíže spojené s funkcí zadržování moči, které se vztahují k non-neuronálně uvolněnému acetylcholinu aktivujícímu M3-receptory v močovém měchýři. Non-neuronálně uvolněný acetylcholin zvyšuje citlivost senzorické funkce urotelu a projevuje se jako nucení na močení (urgence) a zvýšená frekvence močení. Tamsulosin zlepšuje mikční symptomy (zvyšuje maximální průtok moči) tím, že zmírňuje obstrukci prostřednictvím uvolnění hladkého svalstva prostaty, hrdla močového měchýře a močové trubice. Také zlepšuje příznaky zadržování moči (jímací symptomy).

Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost byla prokázána v pivotní studii fáze 3 u pacientů s LUTS spojených s BPH s mikčními (obstrukčními) symptomy s alespoň následující úrovní jímacích (iritačních) symptomů: ≥8 mikcí/24 hodin a ≥2 epizody urgence/24 hodin.

Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid prokázal ke konci studie statisticky významná zlepšení oproti výchozímu stavu v porovnání s placebem v obou cílových parametrech, v celkovém mezinárodním skóre prostatických symptomů (IPSS – International Prostate Symptoms Score) a celkovém skóre urgence a frekvence, a rovněž v sekundárních cílových parametrech urgence, mikce, frekvence, průměrně vyloučeného objemu, nykturie, podskóre IPSS močení, podskóre IPSS zadržování moči, IPSS QoL, OABq skóre obtěžování a OABq skóre kvality života související se zdravím (HRQoL – Health Related Quality of Life) zahrnující všechna podskóre (zvládání problému, obavy, spánek a sociální aspekt). Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid prokázal významné zlepšení ve srovnání s tamsulosinem OCAS v celkovém skóre urgence a frekvence, stejně jako ve frekvenci močení, v průměrném vyloučeném objemu moči za jednu mikci a podskóre IPSS zadržování moči. To bylo doprovázeno výrazným zlepšením v IPSS QoL a OAB-Q HRQoL celkovém skóre včetně všech podskóre. Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid navíc dle očekávání nebyl horší než tamsulosin OCAS v celkovém IPSS (p <0,001) skóre.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid Níže uvedené informace uvádějí farmakokinetické parametry po opakovaném podávání solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu. Studie relativní biologické dostupnosti po více dávkách prokázala, že podávání solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu vede ke srovnatelné expozici jako při současném podání samostatných tablet solifenacinu a tamsulosinu OCAS ve stejných dávkách.

Absorpce Po opakovaném podání solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu se tmax solifenacinu pohyboval mezi 4,27 hodinami a 4,76 hodinami v různých studiích; tmax tamsulosinu se pohyboval mezi 3,47 hodinami a 5,65 hodinami. Odpovídající Cmax hodnoty solifenacinu se pohybovaly mezi 26,5 ng/ml a

32,0 ng/ml, zatímco hodnota Cmax tamsulosinu se pohybovala mezi 6,56 ng/ml a 13,3 ng/ml. Hodnoty AUC solifenacinu se pohybovaly mezi 528 ng.h/ml a 601 ng.h/ml, a tamsulosinu mezi 97,1 ng.h/ml a 222 ng.h/ml. Absolutní biologická dostupnost solifenacinu je přibližně 90%, zatímco u tamsulosinu se podle odhadu absorbuje mezi 70 % až 79 %.

Studie vlivu jedné dávky jídla byla provedena se solifenacin-sukcinátem/tamsulosin-hydrochloridem dávkovaným nalačno, po nízkotučné, nízkokalorické snídani a po vysoce kalorické snídani s vysokým obsahem tuku. Po vysoce kalorické snídani s vysokým obsahem tuku bylo pozorováno 54% zvýšení u hodnoty Cmax pro složku tamsulosinu solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu ve srovnání se stavem nalačno, zatímco AUC bylo zvýšeno o 33 %. Nízkotučná, nízkokalorická snídaně neovlivnila farmakokinetiku tamsulosinu. Farmakokinetika solifenacinové složky nebyla ovlivněna ani nízkotučnou, nízkokalorickou snídaní, ani vysoce kalorickou snídaní s vysokým obsahem tuku. Souběžné podávání solifenacinu a tamsulosinu OCAS vedlo k 1,19násobnému zvýšení Cmax a 1,24násobnému zvýšení AUC tamsulosinu ve srovnání s AUC samostatně podaných tablet tamsulosinu OCAS. Nebyl zaznamenán žádný náznak svědčící o vlivu tamsulosinu na farmakokinetiku solifenacinu.

Eliminace Po jednorázovém podání solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu se biologický poločas t1/2 solifenacinu pohyboval v rozmezí od 49,5 hodiny do 53,0 hodin a u tamsulosinu od 12,8 hodin do 14,0 hodin.

Opakované dávky verapamilu 240 mg jednou denně podávané se solifenacin-sukcinátem/tamsulosin-hydrochloridem vedly k 60% nárůstu Cmax a 63% nárůstu AUC u solifenacinu, zatímco u tamsulosinu se Cmax zvýšil o 115% a AUC o 122 %. Změny v Cmax a AUC nejsou považovány za klinicky relevantní.

Populační farmakokinetické analýzy dat studií fáze 3 ukázaly, že intraindividuální variabilita farmakokinetiky tamsulosinu souvisela s rozdíly ve věku, tělesné výšce a plazmatické koncentraci α1-kyselého glykoproteinu. Vyšší věk a α1-kyselý glykoprotein byly spojeny se zvýšením AUC, zatímco větší výška byla spojena se snížením AUC. Stejné faktory vedly k podobným změnám ve farmakokinetice solifenacinu. Kromě toho bylo zvýšení gama-glutamyl-transpeptidázy spojeno s vyššími hodnotami AUC. Tyto změny v AUC nejsou považovány za klinicky relevantní.

Informace o jednotlivých léčivých látkách používaných jako jednotlivé samostatné přípravky dotváří úplnost farmakokinetických vlastností solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu:

Solifenacin Absorpce U tablet solifenacinu je hodnota tmax nezávislá na dávce a dochází k ní 3 až 8 hodin po opakovaném podání dávky. Cmax a AUC se zvyšují v poměru k dávce mezi 5 a 40 mg. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 90%.

Distribuce Zdánlivý distribuční objem solifenacinu po nitrožilním podání je přibližně 600 l. Přibližně 98 % solifenacinu se váže na plazmatické bílkoviny, hlavně α1-kyselý glykoprotein.

Biotransformace Solifenacin má nízký „first pass effect“, je metabolizován pomalu. Solifenacin je ve velké míře metabolizován v játrech, primárně enzymem CYP3A4. Existují však také jiné metabolické cesty, které mohou přispět k metabolismu solifenacinu. Systémová clearance solifenacinu je přibližně 9,5 l/h. Po perorálním podání byl v plazmě kromě solifenacinu zjištěn ještě jeden farmakologicky aktivní metabolit (4R-hydroxy solifenacin) a tři neaktivní metabolity (N-glukuronid, N-oxid a 4R-hydroxyl-N-oxid solifenacinu).

Eliminace

Po jednorázovém podání 10 mg [14C-značeného]-solifenacinu bylo detekováno přibližně 70 % radioaktivity v moči a 23 % ve stolici více než 26 dní. V moči je přibližně 11 % radioaktivity získáno zpět jako nezměněná léčivá látka; přibližně 18 % jako metabolit N-oxid, 9 % jako metabolit 4R-hydroxy-N-oxid a 8 % jako 4R-hydroxy metabolit (aktivní metabolit).

Tamsulosin Absorpce U tamsulosinu OCAS dochází k tmax 4 až 6 hodin po opakovaném podání dávky 0,4 mg/den. Cmax a AUC se zvyšují v poměru k dávce mezi 0,4 a 1,2 mg. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 57 %.

Distribuce Distribuční objem tamsulosinu po nitrožilním podání je přibližně 16 l. Přibližně 99 % tamsulosinu se váže na plazmatické bílkoviny, hlavně α1-kyselý glykoprotein.

Biotransformace Tamsulosin má nízký „first pass effect“, je metabolizován pomalu. Tamsulosin je ve velké míře metabolizován v játrech, primárně enzymy CYP3A4 a CYP2D6. Systémová clearance tamsulosinu je přibližně 2,9 l/h. Většina tamsulosinu je přítomna v plazmě ve formě nezměněné léčivé látky. Žádný z metabolitů nebyl účinnější než původní sloučenina.

Eliminace Po jednorázovém podání 0,2 mg [14C-značeného]-tamsulosinu bylo po 1 týdnu vyloučeno přibližně 76 % radioaktivity v moči a 21 % ve stolici. V moči je přibližně 9 % radioaktivity získáno zpět jako nezměněný tamsulosin; přibližně 16 % jako sulfát o-deetylovaného tamsulosinu a 8 % jako kyselina o-ethoxyfenoxy octová.

Charakteristika u zvláštních skupin pacientů

Starší populace V klinických farmakologických a biofarmaceutických studiích se věk pacientů pohyboval mezi 19 a 79 lety. Po podání solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu byly nejvyšší průměrné hodnoty expozice nalezeny u starších pacientů, ačkoli došlo k téměř úplnému překrytí s jednotlivými hodnotami nalezenými u mladších pacientů. Toto bylo potvrzeno údaji populační farmakokinetické analýzy studií fáze 2 a 3. Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid se může používat u starších pacientů.

Porucha funkce ledvin Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid se může používat u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin, ale má se používat s opatrností u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Farmakokinetika solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu nebyla studována u pacientů s poruchou funkce ledvin. Následující tvrzení odráží dostupné informace o jednotlivých složkách ve spojení s poruchou funkce ledvin.

Solifenacin Hodnoty AUC a Cmax solifenacinu u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nebyly výrazně odlišné od hodnot zjištěných u zdravých dobrovolníků. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 30 ml/min) byla expozice solifenacinu významně větší než u kontrolní skupiny, s nárůstem Cmax přibližně o 30 %, AUC o více než 100 % a prodloužením t1/2 o více než 60 %. Statisticky významný vztah byl pozorován mezi clearancí kreatininu a clearancí solifenacinu. Farmakokinetika u pacientů podstupujících hemodialýzu nebyla studována.

Tamsulosin Farmakokinetika tamsulosinu byla porovnána u 6 pacientů s mírnou až středně těžkou (30 ≤ CrCl <70 ml/min/1,73 m2) nebo těžkou (< 30 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin s 6 zdravými

subjekty (CrCl > 90 ml/min/1,73 m2). Zatímco byla pozorována změna v celkové plazmatické koncentraci tamsulosinu v důsledku pozměněné vazby na α1-kyselý glykoprotein, koncentrace nenavázaného (aktivní) tamsulosin-hydrochloridu, stejně jako vnitřní clearance, zůstaly relativně konstantní. Pacienti v konečném stádiu poruchy funkce ledvin (CrCl < 10 ml/min/1,73 m2) nebyli studováni.

Porucha funkce jater Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid se může používat u pacientů s mírným až středně těžkým poškozením funkce jater, ale je kontraindikován u pacientů s těžkým poškozením funkce jater. Farmakokinetika solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu nebyla studována u pacientů s poškozením funkce jater. Následující tvrzení odráží dostupné informace o jednotlivých složkách v souvislosti s poškozením funkce jater.

Solifenacin U pacientů se středně těžkým poškozením funkce jater (skóre dle Childa a Pugha 7 až 9) nebyla hodnota Cmax ovlivněna, hodnota AUC se zvýšila o 60 % a t½ se zdvojnásobil. Farmakokinetika solifenacinu u pacientů s těžkým poškozením funkce jater nebyla studována.

Tamsulosin Farmakokinetika tamsulosinu byla porovnána u 8 pacientů s mírným poškozením funkce jater (skóre dle Childa a Pugha 7 až 9) a 8 zdravých subjektů. Zatímco byla pozorována změna v celkové plazmatické koncentraci tamsulosinu v důsledku pozměněné vazby na α1-kyselý glykoprotein, koncentrace nenavázaného (aktivní) tamsulosinu se významně nezměnila a došlo jen k malé (32 %) změně vnitřní clearance nenavázaného tamsulosinu. Tamsulosin nebyl studován u pacientů s těžkým poškozením funkce jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Se solifenacin-sukcinátem/tamsulosin-hydrochloridem nebyly prováděny neklinické studie. Solifenacin a tamsulosin byly jednotlivě rozsáhle hodnoceny v testech toxicity na zvířatech a zjištění byla v souladu se známými farmakologickými účinky. Neklinické údaje neodhalily žádné zvláštní riziko pro lidi na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání, fertility, embryofetálního vývoje, genotoxicity a kancerogenního potenciálu a nevyvolávají obavy o zesílení nebo synergismu nežádoucích účinků při kombinaci solifenacinu a tamsulosinu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého Mikrokrystalická celulóza (E 460) Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Červený oxid železitý (E 172) Magnesium-stearát (E 470b) Makrogol 7000000 Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva tablety Hypromelóza (E 464) Červený oxid železitý (E1 72) Makrogol Oxid titaničitý (E 171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PA/Al/PVC/Al blistry obsahující 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 nebo 200 tablet s řízeným uvolňováním nebo PA/Al/PVC/Al perforované jednodávkové blistry obsahující 10 x 1, 14 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 100 x 1 nebo 200 x 1 tabletu s řízeným uvolňováním.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

73/197/21-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. 12. 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

24. 2. 2024