Verimmus

SPC191533

Sp. zn. sukls116675/2022

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Verimmus 5 mg tablety

Verimmus 10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Verimmus 5 mg tablety

Jedna tableta obsahuje 5 mg everolimu.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 148,5 mg laktosy.

Verimmus 10 mg tablety

Jedna tableta obsahuje 10 mg everolimu.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 297,0 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Verimmus 5 mg tablety: bílé až téměř bílé oválné a bikonvexní tablety (přibližně 13 x 6 mm), s vyraženým E9VS 5 na jedné straně.

Verimmus 10 mg tablety: bílé až téměř bílé oválné a bikonvexní tablety (přibližně 16 x 8 mm), s vyraženým E9VS 10 na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu

Přípravek Verimmus je v kombinaci s exemestanem indikován k léčbě postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivním HER2/neu negativním pokročilým karcinomem prsu bez symptomatického viscerálního postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidním inhibitorem aromatáz.

Pankreatické neuroendokrinní tumory

Přípravek Verimmus je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění.

Gastrointestinální nebo plicní neuroendokrinní tumory

Verimmus je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře diferencovaných

Stránka 1 z 26

(stupeň 1 nebo stupeň 2) nefunkčních gastrointestinálních nebo plicních neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění (viz body 4.4 a 5.1).

Renální karcinom

Přípravek Verimmus je indikován k léčbě pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Verimmus má být zahájena a kontrolována lékařem, který má zkušenosti s používáním protinádorové terapie.

Dávkování

Pro různé dávkovací režimy je Verimmus dostupný jako tablety o síle 5 mg a 10 mg.

Doporučená dávka je 10 mg everolimu jednou denně. Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita.

V případě vynechání dávky nemá pacient užít vynechanou dávku dodatečně, ale má užít příští předepsanou dávku v obvyklou dobu.

Úprava dávkování z důvodu nežádoucích účinků

Zvládnutí závažných a/nebo netolerovatelných suspektních nežádoucích účinků může vyžadovat snížení dávky a/nebo dočasné přerušení léčby přípravkem Verimmus. Při výskytu nežádoucích účinků stupně 1 není úprava dávky obvykle vyžadována. Pokud je nutné dávku snížit, doporučená dávka je 5 mg denně a nesmí být nižší než 5 mg denně.

Tabulka 1 shrnuje doporučené úpravy dávkování pro specifické nežádoucí účinky (viz také bod 4.4).

Tabulka 1 Doporučené úpravy dávkování přípravku Verimmus

Stránka 2 z 26

Zvláštní populace

Starší pacienti (≥65 let)

Úprava dávkování není nutná (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Úprava dávkování není nutná (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

• Lehká porucha funkce jater (Child-Pugh A) - doporučená dávka je 7,5 mg denně.

• Středně těžká porucha funkce jater (Child-Pugh B) - doporučená dávka je 5 mg denně.

• Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh C) - Verimmus je doporučen pouze v případě, kdy očekávaný prospěch z léčby převáží míru rizika. V tomto případě nesmí být překročena dávka 2,5 mg denně.

Jelikož pomocí přípravku Verimmus není možné podat dávku 2,5 mg nebo 7,5 mg, je nutno k tomuto účelu použít jiný léčivý přípravek s obsahem everolimu.

Pokud se během léčby změní stav funkce jater pacienta (Child-Pugh), má dojít k úpravě dávky (viz také body 4.4 a 5.2).

Stránka 3 z 26

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Verimmus u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Verimmus se podává perorálně jednou denně, vždy ve stejnou denní dobu, důsledně buď vždy s jídlem, nebo bez jídla (viz bod 5.2). Tablety přípravku Verimmus se polykají celé a zapíjejí se sklenicí vody. Tablety se nesmí kousat ani drtit.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Neinfekční pneumonitida

Neinfekční pneumonitida je skupinový účinek derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Neinfekční pneumonitida (včetně intersticiálního plicního onemocnění) byla u pacientů užívajících přípravek Verimmus hlášena často (viz bod 4.8). Některé případy byly závažné a ve vzácných případech fatální. O diagnóze neinfekční pneumonitidy se má uvažovat u pacientů s přítomností nespecifických respiračních známek a příznaků, jako jsou hypoxie, pleurální výpotek, kašel nebo dušnost, a u kterých byly odpovídajícími vyšetřeními vyloučeny infekce, nádorová onemocnění a jiné nemedicínské příčiny. Při diferenciální diagnóze neinfekční pneumonitidy (viz „Infekce“ níže) mají být vyloučeny oportunní infekce, jako je pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii (carinii), (PJP/PCP). Pacienti mají být poučeni, aby okamžitě hlásili výskyt jakýchkoli nových respiračních příznaků nebo jejich zhoršení.

Pacienti, u kterých se rozvinou radiologické změny připomínající neinfekční pneumonitidu a mají málo příznaků nebo nemají žádné příznaky, mohou pokračovat v léčbě přípravkem Verimmus bez úpravy dávkování. Jestliže jsou příznaky středně těžké (stupeň 2) nebo těžké (stupeň 3), může být indikováno použití kortikosteroidů až do ústupu klinických příznaků.

U pacientů, kteří užívají kortikosteroidy k léčbě neinfekční pneumonitidy, má být zvažována profylaxe pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP).

Infekce

Everolimus má imunosupresivní vlastnosti a pacienti mohou být náchylnější k bakteriálním, mykotickým, virovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny (viz bod 4.8). U pacientů užívajících everolimus byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní mykotické infekce, např. aspergilózy, kandidózy nebo pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP) a virové infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné (např. vedly k sepsi, respiračnímu nebo jaternímu selhání) a občas fatální.

Lékaři i pacienti si mají být vědomi zvýšeného rizika infekcí při léčbě přípravkem Verimmus. Stávající infekce mají být před zahájením léčby přípravkem Verimmus přiměřeně léčeny a zcela vyléčeny. Během léčby přípravkem Verimmus je nutná ostražitost k projevům a příznakům infekce, a pokud byla diagnostikována infekce, musí se okamžitě zavést vhodná léčba a je třeba zvážit přerušení nebo ukončení léčby přípravkem Verimmus.

Jestliže je diagnostikována systémová invazivní mykotická infekce, musí být léčba přípravkem Verimmus okamžitě a trvale zastavena a musí být zahájena vhodná antimykotická terapie.

U pacientů, kteří užívali everolimus, byly hlášeny případy pneumonie vyvolané Pneumocystis jirovecii

Stránka 4 z 26

(carinii), (PJP/PCP), některé s fatálními následky. PJP/PCP mohou být spojeny se současným podáváním kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků. Při současném podávání kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků má být zvážena profylaxe PJP/PCP.

Hypersenzitivní reakce

V souvislosti s everolimem byly pozorovány hypersenzitivní reakce, které se projevují příznaky, jako je mimo jiné anafylaxe, dušnost, zrudnutí, bolest na hrudi nebo angioedém (například otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich), (viz bod 4.3).

Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)

Pacienti současně užívající inhibitory ACE (např. ramipril) mají zvýšené riziko angioedému (například otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich), (viz bod 4.5).

Stomatitida

Stomatitida, včetně ulcerací a mukozitidy v dutině ústní, je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených everolimem (viz bod 4.8). Stomatitida se většinou vyskytuje v prvních 8 týdnech léčby. Jednoramenná studie u postmenopauzálních pacientek s nádorem prsu léčených everolimem a exemestanem ukázala, že orální roztok kortikosteroidu bez alkoholu, podávaný jako ústní voda během prvních 8 týdnů léčby, může snižovat výskyt a závažnost stomatitidy (viz bod 5.1). Léčba stomatitidy může proto zahrnovat profylaktické a/nebo terapeutické použití topické léčby v podobě orálního roztoku kortikosteroidu bez alkoholu k výplachu úst. Nemají se však používat přípravky obsahující alkohol, peroxid vodíku, deriváty jódu a mateřídoušky, protože by mohlo dojít k exacerbaci stavu. Doporučuje se sledování a léčba mykotických infekcí, zvláště u pacientů léčených přípravky na bázi steroidů. Antimykotika se používat nemají, pokud není diagnostikována mykotická infekce (viz bod 4.5).

Případy selhání ledvin

U pacientů léčených everolimem byly pozorovány případy selhání ledvin (včetně akutního selhání ledvin), některé s fatálními následky (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat funkci ledvin, a to zejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory, které by mohly také poškodit funkci ledvin.

Laboratorní vyšetření a monitorování

Funkce ledvin

Bylo hlášeno zvýšení sérového kreatininu, které bylo obvykle lehké a proteinurie (viz bod 4.8). Před zahájením léčby přípravkem Verimmus a pak pravidelně v jejím průběhu se doporučuje sledovat funkce ledvin, včetně stanovení hladiny močovinového dusíku v krvi (BUN - blood urea nitrogen), proteinů v moči a sérového kreatininu.

Glukosa v krvi

Byla hlášena hyperglykemie (viz bod 4.8). Před zahájením léčby přípravkem Verimmus a pak pravidelně v jejím průběhu se doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukosy nalačno. Častější sledování se doporučuje při souběžném podávání přípravku Verimmus s jinými léčivými přípravky, které mohou indukovat hyperglykemii. Pokud je to možné, má být před zahájením léčby přípravkem Verimmus u pacienta dosaženo optimální kompenzace glykemie.

Lipidy v krvi

Byla hlášená dyslipidemie (zahrnující hypercholesterolemii a hypertriglyceridemii). Před zahájením léčby přípravkem Verimmus a pak pravidelně v jejím průběhu se doporučuje sledování hladin cholesterolu a triglyceridů v krvi, spolu se zavedením příslušné farmakologické terapie.

Hematologické parametry

Bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a trombocytů (viz bod 4.8). Před zahájením léčby přípravkem Verimmus a pak pravidelně v jejím průběhu se doporučuje monitorovat kompletní krevní obraz.

Stránka 5 z 26

Funkční karcinoidní tumory

V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii u pacientů s funkčními karcinoidními tumory byla léčba everolimem a depotním oktreotidem porovnávána s placebem a depotním oktreotidem. Ve studii nebylo dosaženo primárního cílového parametru účinnosti (přežití bez progrese [PFS]), přičemž celkové přežití (OS) hodnocené v předběžné analýze bylo numericky příznivější ve větvi s placebem a oktreotidem. U pacientů s funkčními karcinoidními tumory tedy nebyla bezpečnost a účinnost stanovena.

Prognostické faktory u gastrointestinálních nebo plicních neuroendokrinních tumorů

U pacientů s nefunkčním gastrointestinálním nebo plicním neuroendokrinním tumorem a s dobrými prognostickými vstupními faktory (např. primární nádor v ileu a normální hodnota chromograninu A či bez kostního postižení) je třeba před zahájením léčby přípravkem Verimmus individuálně posoudit přínosy a rizika léčby. Existují omezené důkazy o přínosech ohledně přežití bez progrese u podskupiny pacientů s primárním původem nádoru v ileu (viz bod 5.1).

Interakce

Současnému podávání s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifických P-glykoproteinových (PgP) efluxních pump je nutno se vyhnout. Pokud se současnému podání středně silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 a/nebo PgP vyhnout nelze, je třeba pečlivě sledovat klinický stav pacienta. Úprava dávky přípravku Verimmus má být zvážena podle predikované AUC (viz bod 4.5).

Souběžná léčba silnými inhibitory CYP3A4/PgP vede k výrazně zvýšeným koncentracím everolimu v plazmě (viz bod 4.5). V současné době nejsou k dispozici údaje, které by doporučily dávkování v tomto případě. Z tohoto důvodu se souběžná léčba přípravkem Verimmus a silnými inhibitory nedoporučuje.

Při užívání přípravku Verimmus v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem je zapotřebí opatrnosti z důvodu potenciálních lékových interakcí. Pokud je přípravek Verimmus užíván s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, chinidin nebo deriváty námelových alkaloidů), má být pacient sledován s ohledem na možný výskyt nežádoucích účinků popsaných v informacích o přípravku u perorálně podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater

Expozice everolimu byla u pacientů s lehkou (Child-Pugh A), středně těžkou (Child-Pugh B) a těžkou (Child-Pugh C) poruchou funkce jater zvýšená (viz bod 5.2).

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) se doporučuje užívat přípravek Verimmus pouze pokud potenciální prospěch z léčby převáží možná rizika (viz body 4.2 a 5.2).

V současné době nejsou dostupné žádné klinické údaje o bezpečnosti a účinnosti, které by podpořily doporučení úpravy dávkování pro zvládání nežádoucích účinků u pacientů s poruchou funkce jater.

Očkování

Během léčby přípravkem Verimmus je nutno se vyhnout použití živých vakcín (viz bod 4.5).

Komplikace při hojení ran

Porucha hojení ran je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Proto je třeba dbát opatrnosti, pokud je přípravek Verimmus užíván v období okolo operace.

Komplikace při radiační terapii

V případech, kdy byl everolimus užíván během radiační terapie nebo krátce po ní, byly hlášeny závažné a těžké radiační reakce (jako je radiační ezofagitida, radiační pneumonitida a radiační poškození kůže), včetně fatálních případů. U pacientů užívajících everolimus v blízkém časovém sledu

Stránka 6 z 26

s radiační terapií je kvůli zesílení radiační toxicity nutná opatrnost.

Navíc byl u pacientů léčených everolimem, kteří dříve prošli radiační terapií, hlášený radiační recall syndrom (RRS). V případě výskytu RRS má být zváženo přerušení nebo ukončení léčby everolimem.

Upozornění související s pomocnými látkami

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Everolimus je substrátem CYP3A4 a také substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Proto mohou být absorpce a následné vylučování everolimu ovlivněny látkami působícími na CYP3A4 a/nebo PgP. In vitro je everolimus kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a smíšeným inhibitorem CYP2D6.

Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedené níže v tabulce 2.

Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu

Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi snížením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Induktory CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu

Látky, které jsou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi zvýšením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Tabulka 2 Účinky jiných léčivých látek na everolimus

Stránka 7 z 26

Stránka 8 z 26

Látky, jejichž koncentrace v plazmě může být everolimem pozměněna

Na základě in vitro výsledků je nepravděpodobné, že systémové koncentrace dosažené po perorálním podání denní dávky 10 mg způsobují inhibici PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Nelze však vyloučit inhibici CYP3A4 a PgP ve střevě. Studie interakcí u zdravých dobrovolníků prokázala, že při souběžném podávání perorální dávky midazolamu, citlivého modelového substrátu CYP3A, s everolimem došlo ke 25% zvýšení Cmax midazolamu a 30% zvýšení AUC(0-inf) midazolamu. Tento účinek je pravděpodobně způsoben inhibicí intestinálního CYP3A4 everolimem. Everolimus může ovlivnit biologickou dostupnost souběžně perorálně podávaných substrátů CYP3A4. Klinicky významný vliv na expozici systémově podávaných substrátů CYP3A4 nicméně nelze očekávat (viz bod 4.4).

Souběžné podávání everolimu a depotního oktreotidu zvýšilo Cmin oktreotidu s geometrickou střední hodnotou poměru (everolimus/placebo) 1,47. Klinicky významné ovlivnění účinku everolimu u pacientů s pokročilými neuroendokrinními tumory nemohlo být stanoveno.

Souběžné podávání everolimu a exemestanu zvýšilo Cmin exemestanu o 45 % a C2h exemestanu o 64%. Nicméně korespondující hladiny estradiolu v ustáleném stavu (4 týdny) se v obou ramenech léčby vzájemně neodlišovaly. U pacientek s hormonálně pozitivním pokročilým karcinomem prsu užívajících kombinovanou léčbu nebylo zjištěno zvýšení výskytu nežádoucích účinků spojených s exemestanem. Zvýšení hladin exemestanu nemá pravděpodobně vliv na účinnost nebo bezpečnost léčby.

Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)

Pacienti současně užívající inhibitory ACE (např. ramipril) mohou mít zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.4).

Očkování

Může být ovlivněna imunitní odpověď na očkování, a proto může být očkování během léčby přípravkem Verimmus méně účinné. V průběhu léčby přípravkem Verimmus se nemají k očkování používat živé vakcíny (viz bod 4.4). Příklady živých vakcín jsou: intranazální vakcína proti chřipce, vakcíny proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální vakcína proti dětské obrně, vakcína BCG (Bacil Calmette-Guérin), vakcína proti žluté zimnici, neštovicím a vakcíny proti tyfu TY21a.

Radioterapie

U pacientů, kteří užívali everolimus, bylo hlášeno zesílení toxicity při radiační léčbě (viz body 4.4 a 4.8).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku musí během léčby everolimem a ještě 8 týdnů po jejím ukončení používat vysoce účinnou antikoncepci (např. perorální, injekční nebo hormonální implantační metodu kontroly početí bez estrogenu, progesteronovou antikoncepci, hysterektomii, podvaz vejcovodů, úplnou sexuální abstinenci, bariérové metody, nitroděložní tělísko [IUD – intrauterine device] a/nebo ženskou/mužskou sterilizaci). Pacientům mužského pohlaví není nutné snahy o zplození dítěte zakazovat.

Těhotenství

Příslušné údaje o použití everolimu u těhotných žen nejsou dostupné. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně embryotoxicity a fetotoxicity (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka

Stránka 9 z 26

není známé.

Everolimus se nedoporučuje podávat těhotným ženám ani ženám ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci.

Kojení

Není známo, zda se everolimus vylučuje do lidského mateřského mléka. Bylo však zjištěno, že everolimus a/nebo jeho metabolity snadno přestupují do mléka potkaních samic (viz bod 5.3). Proto ženy, které užívají everolimus, nemají během léčby a 2 týdny po poslední dávce kojit.

Fertilita

Potenciál everolimu způsobit neplodnost u mužů a žen není znám, nicméně u pacientek byla pozorována amenorea (sekundární amenorea a jiné nepravidelnosti menstruačního cyklu) a přidružená nerovnováha luteinizačního hormonu (LH) a folikulostimulačního hormonu (FSH). Z neklinických studií vyplývá, že fertilita mužů a žen může být léčbou everolimem ohrožena (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Everolimus má malý nebo střední vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být informováni, aby při řízení a obsluze strojů dbali zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby přípravkem Verimmus objeví únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil je založen na souhrnných datech od 2879 pacientů léčených everolimem v jedenácti klinických studiích: pěti randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III a šesti otevřených studiích fáze I a fáze II spojených se schválenými indikacemi.

Nejčastějšími nežádoucími účinky (incidence ≥1/10) ze souhrnných bezpečnostních dat byly (v sestupném pořadí): stomatitida, vyrážka, únava, průjem, infekce, nauzea, snížená chuť k jídlu, anemie, dysgeuzie, pneumonitida, periferní edém, hyperglykemie, astenie, svědění, snížená tělesná hmotnost, hypercholesterolemie, epistaxe, kašel a bolesti hlavy.

Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3-4 (incidence ≥1/100 až <1/10) byly stomatitida, anemie, hyperglykemie, infekce, únava, průjem, pneumonitida, astenie, trombocytopenie, neutropenie, dušnost, proteinurie, lymfopenie, hemoragie, hypofosfatemie, vyrážka, hypertenze, pneumonie, zvýšená hladina alaninaminotransferázy (ALT), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST) a diabetes mellitus. Stupně odpovídají stupnici CTCAE verze 3.0 a 4.03.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Tabulka 3 uvádí kategorie četností nežádoucích účinků hlášených v souhrnné analýze s ohledem na hodnocení bezpečnosti. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA a četnosti výskytu. Kategorie četnosti výskytu jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích

Stránka 10 z 26

Stránka 11 z 26

• Viz také bod „Popis vybraných nežádoucích účinků"

a Zahrnuje všechny reakce třídy orgánových systémů „infekce a infestace” včetně (častých) pneumonie, infekce močových cest; (méně častých) bronchitida, herpes zoster, sepse, absces a ojedinělé případy oportunních infekcí [například aspergilóza, kandidóza, pneumonie vyvolaná Pneumocystis jiroveci (carinii) a hepatitida B (viz také bod 4.4)] a (vzácně) virová myokarditida

b Zahrnuje odlišné typy krvácení z různých míst, které nejsou uvedené individuálně

c Včetně (velmi častých) pneumonitidy, (častých) intersticiálního plicního onemocnění, infiltrace plic a (vzácných) plicní alveolární hemoragie, plicní toxicity a alveolitidy

d Včetně (velmi častých) stomatitidy, (častých) aftózní stomatitidy, ulcerací úst a jazyka a (méně častých) glosodynie, glositidy

e Četnost založená v souhrnných datech na skupině žen ve věku od 10 do 55 let

f Nežádoucí účinek zjištěný po uvedení přípravku na trh

g Nežádoucí účinek byl stanoven na základě postmarketingových hlášení. Četnost byla stanovena na základě souhrnného hodnocení bezpečnosti v onkologických studiích.

Popis vybraných nežádoucích účinků

V klinických studiích a v poregistračních spontánních hlášeních bylo použití everolimu spojeno s vážnými případy reaktivace hepatitidy B, včetně fatálních následků. Reaktivace infekce během období imunosuprese je očekávaný účinek.

V klinických studiích a ve spontánních poregistračních hlášeních byl everolimus spojován s případy selhání ledvin (včetně případů s fatálními následky) a proteinurie. Doporučuje se sledovat funkce ledvin (viz bod 4.4).

V klinických studiích a ve spontánních poregistračních hlášeních byl everolimus spojován s případy amenorey (sekundární amenorea a jiné nepravidelnosti menstruačního cyklu).

V klinických studiích a ve spontánních poregistračních hlášeních byl everolimus spojován s případy pneumonie vyvolané Pneumocystis jirovecii (carinii), některé měly fatální následky (viz bod 4.4).

V klinických studiích a ve spontánních poregistračních hlášeních byl hlášen angioedém při současném podávání inhibitorů ACE i při léčbě bez současného podávání inhibitorů ACE (viz bod 4.4).

Starší pacienti

V souhrnné analýze s ohledem na hodnocení bezpečnosti bylo 37 % pacientů léčených everolimem ve

Stránka 12 z 26

věku ≥65 let. Počet pacientů s nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby přípravkem byl u pacientů ve věku ≥65 let vyšší (20 % oproti 13 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky, které vedly k ukončení léčby, byly pneumonitida (zahrnující intersticiální plicní onemocnění), stomatitida, slabost a dušnost.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Hlášené zkušenosti s předávkováním u lidí jsou velmi omezené. Jednotlivé dávky až do 70 mg byly podávány s přijatelnou akutní snášenlivostí. U všech případů předávkování musí být zahájena všeobecná podpůrná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory mTOR (Mammalian target of rapamycin) kinázy

ATC kód: L01EG02

Mechanismus účinku

Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR (cílové místo rapamycinu u savců). mTOR je klíčová serin/threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Everolimus se váže na intracelulární protein FKBP-12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mTOR komplexu-1 (mTORC1). Inhibice signální kaskády mTORC1 interferuje s translací a syntézou proteinů redukcí aktivity ribozomální protein-S6-kinázy (S6K1) a vazebného proteinu 4E (4EBP-1) eukaryotického elongačního faktoru, které regulují proteiny zapojené do buněčného cyklu, angiogeneze a glykolýzy. S6K1 se považuje za aktivační funkční doménu 1 estrogenového receptoru zodpovědnou za aktivaci receptoru, která je nezávislá na ligandu. Everolimus redukuje hladinu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), který potencuje nádorové angiogenní procesy. Everolimus je účinný inhibitor růstu a proliferace nádorových buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk cévního hladkého svalstva. Bylo prokázáno, že everolimus snižuje glykolýzu v solidních nádorech in vitro a in vivo.

Klinická účinnost a bezpečnost

Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu

Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III BOLERO-2 (studie CRAD001Y2301) porovnávající everolimus a exemestan oproti placebu a exemestanu u postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním pokročilým karcinomem prsu s pozitivitou estrogenových receptorů s recidivou nebo progresí po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem. Randomizace byla stratifikována podle dokumentované senzitivity k předchozí hormonální léčbě a podle výskytu viscerálních metastáz. Senzitivita k předchozí hormonální léčbě byla definována (1) dokumentovaným klinickým prospěchem (úplná odpověď [CR], částečná odpověď [PR], stabilizace onemocnění ≥24 týdnů) po podání nejméně jedné předchozí hormonální léčby pokročilého onemocnění nebo (2) minimálně 24 měsíců adjuvantní hormonální terapie před recidivou onemocnění.

Stránka 13 z 26

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS) dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě vyhodnocení zkoušejícím (lokální radiologické hodnocení). Podpůrné analýzy přežití bez progrese byly založené na nezávislém centrálním radiologickém hodnocení.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), míru objektivní odpovědi, míru klinického prospěchu, bezpečnost, změnu v kvalitě života (QoL) a dobu do zhoršení ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status).

Celkem bylo randomizováno 724 pacientek v poměru 2:1 k užívání kombinace everolimu (10 mg denně) s exemestanem (25 mg denně), (n=485) nebo placeba s exemestanem (25 mg denně), (n=239). V době finální analýzy celkového přežití (OS) byl medián trvání léčby everolimem 24,0 týdne (rozmezí 1,0-199,1 týdne). Medián trvání léčby exemestanem byl delší ve skupině užívající everolimus s exemestanem - 29,5 týdne (1,0-199,1) v porovnání s 14,1 týdne (1,0-156,0) ve skupině užívající placebo + exemestan.

Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr byly získány na základě finální analýzy PFS (viz tabulka 4 a obrázek 1). V době progrese onemocnění pacientky v rameni s placebem a exemestanem nemohly přecházet do ramene s everolimem.

Tabulka 4 BOLERO-2 výsledky účinnosti

a Plus exemestan

b Výskyt objektivní odpovědi = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou dopovědí

c Výskyt klinického prospěchu = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou odpovědí nebo stabilizací onemocnění ≥24 týdny

d Není relevantní

e Hodnota p je získána exaktním Cochran-Mantel-Haenszelovým testem za použití stratifikované verze permutačního testu dle Cochran-Armitage.

Stránka 14 z 26

[Obrázek: Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese pro studii BOLERO-2. Křivka pro Everolimus 10 mg + exemestan je nad křivkou pro Placebo + exemestan, což ukazuje na delší přežití bez progrese. Poměr rizik = 0,45. Medián pro Everolimus je 7,82 měsíce, pro Placebo 3,19 měsíce. Pod grafem je tabulka s počtem pacientů v riziku v různých časových bodech.]

Vliv léčby na odhadované přežití bez progrese onemocnění byl též podpořen výsledky plánované analýzy podskupin při hodnocení zkoušejícím. Pozitivní účinky léčby everolimem a exemestanem byly pozorovány u všech hodnocených podskupin (věk, senzitivita k předchozí hormonální léčbě, počet postižených orgánů, stav pouze kostních metastáz při zahájení léčby a výskyt viscerálních metastáz a napříč hlavními demografickými a prognostickými skupinami) a s odhadovaným poměrem rizik (HR, hazard ratio) oproti placebu a exemestanu v rozmezí 0,25 až 0,60.

Při porovnání obou léčebných ramen nebyly mezi dobami do zhoršení (≥5%) v globálních a funkčních doménách při hodnocení dotazníkem QLQ-C30 zjištěny žádné rozdíly.

BOLERO-6 (Studie CRAD001Y2201), tříramenná, randomizovaná, otevřená studie fáze II, porovnávající everolimus v kombinaci s exemestanem oproti everolimu v monoterapii a oproti kapecitabinu v léčbě postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním lokálně pokročilým, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu s pozitivitou estrogenových receptorů s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem.

Primárním cílem studie bylo odhadnout HR pro přežití bez progrese pro everolimus + exemestan oproti everolimu v monoterapii. Klíčovým sekundárním cílem bylo odhadnout HR pro přežití bez progrese pro everolimus + exemestan oproti kapecitabinu.

Další sekundární cíle zahrnovaly vyhodnocení celkového přežití, výskyt objektivní odpovědi, výskyt klinické odpovědi, bezpečnost, dobu do zhoršení ECOG, dobu do zhoršení kvality života a spokojenost s léčbou (dle dotazníku TSQM). Nebylo plánováno žádné formální statistické porovnání.

Stránka 15 z 26

Celkem 309 pacientek bylo randomizováno v poměru 1:1:1 do tří ramen: kombinace everolimus (10 mg denně) + exemestan (25 mg denně), (n=104), everolimus v monoterapii (10 mg denně), (n=103) nebo kapecitabin (dávka 1250 mg/m² dvakrát denně po dobu 2 týdnů následovaná týdnem bez léčby, třítýdenní cyklus) (n=102). V době ukončení sběru dat byl medián trvání léčby 27,5 týdne (rozsah 2,0-165,7) v rameni everolimus + exemestan, 20 týdnů (1,3-145,0) v rameni s everolimem a 26,7 týdne (1,4-177,1) v rameni s kapecitabinem.

Výsledek finální analýzy doby přežití bez progrese se 154 PFS událostmi, stanovenými na základě vyhodnocení zkoušejícího, ukázal odhadovaný HR 0,74 (90% CI: 0,57; 0,97) ve prospěch ramene obsahujícího everolimus + exemestan v porovnání s ramenem obsahujícím samotný everolimus. Medián PFS byl 8,4 měsíce (90% CI: 6,6; 9,7) v rameni everolimus + exemestan a 6,8 měsíce (90% CI: 5,5; 7,2) v rameni s everolimem v monoterapii.

[Obrázek: Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese pro studii BOLERO-6. Křivka pro Everolimus/Exemestan je nad křivkou pro Everolimus, což ukazuje na delší přežití bez progrese. Poměr rizik = 0,74. Medián pro Everolimus/Exemestan je 36,57 týdnů, pro Everolimus 29,43 týdnů. Pod grafem je tabulka s počtem pacientů v riziku v různých časových bodech.]

U sekundárního klíčového cílového parametru PFS byl odhadovaný HR 1,26 (90% CI: 0,96; 1,66) ve prospěch ramene s kapecitabinem oproti rameni s kombinací everolimus + exemestan, stanovený na základě celkového množství 148 PFS událostí.

Výsledky sekundárního cílového parametru celkového přežití nebyly v souladu s výsledky primárního cílového parametru PFS, kde byl pozorován trend, který upřednostňoval rameno se samotným everolimem. Odhadovaný HR pro porovnání celkového přežití v rameni s everolimem oproti rameni s kombinací everolimus + exemestan byl 1,27 (90% CI: 0,95; 1,70). Odhadovaný HR pro porovnání celkového přežití v rameni s kombinací everolimus + exemestan oproti rameni s kapecitabinem byl 1,33 (90% CI: 0,99; 1,79).

Pokročilé pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET)

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-3 (studie CRAD001C2324) porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC) oproti placebu s nejlepší podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým pankreatickým neuroendokrinním tumorem prokázala statisticky významný klinický prospěch everolimu oproti placebu 2,4násobným

Stránka 16 z 26

prodloužením mediánu přežití bez progrese (PFS) (11,04 měsíce oproti 4,6 měsíce), (HR 0,35; 95% CI: 0,27, 0,45; p<0,0001), (viz tabulka 5 a obrázek 3).

Studie RADIANT-3 zahrnovala pacienty s dobře a středně diferencovanými pankreatickými neuroendokrinními tumory, jejichž onemocnění progredovalo během předchozích 12 měsíců. Léčba somatostatinovými analogy byla povolená jako součást nejlepší podpůrné léčby.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti odslepeni zkoušejícím lékařem. Ti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom užívat everolimus v otevřené fázi studie.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost, výskyt objektivní odpovědi, trvání odpovědi a celkové přežití.

Celkem bylo randomizováno 410 pacientů v poměru 1:1 k užívání everolimu v dávce 10 mg/den (n=207) nebo placeba (n=203). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (medián věku 58 let, 55% mužů, 78,5 % bílé rasy). Padesát osm procent pacientů v obou ramenech užívalo před vstupem do studie systémovou terapii. Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 37,8 týdne (rozmezí 1,1-129,9 týdne) pro pacienty užívající everolimus a 16,1 týdne (rozmezí 0,4-147,0 týdne) pro pacienty užívající placebo.

Po progresi onemocnění nebo po odslepení studie bylo 172 z 203 pacientů (84,7%) původně randomizovaných do placebové větve převedeno na otevřené užívání everolimu. Medián trvání léčby po odslepení byl 47,7 týdne u všech pacientů; 67,1 týdne u 53 pacientů randomizovaných k everolimu, kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu a 44,1 týdne u 172 pacientů randomizovaných k placebu, kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu.

Tabulka 5 RADIANT-3 – výsledky účinnosti

Stránka 17 z 26

[Obrázek: Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese pro studii RADIANT-3. Křivka pro Everolimus je nad křivkou pro Placebo, což ukazuje na delší přežití bez progrese. Poměr rizik = 0,35. Medián pro Everolimus je 11,04 měsíce, pro Placebo 4,60 měsíce. Pod grafem je tabulka s počtem pacientů v riziku v různých časových bodech.]

Pokročilé gastrointestinální nebo plicní neuroendokrinní tumory

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-4 (studie CRAD001T2302) porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC) oproti placebu s nejlepší podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilými dobře diferencovanými (stupeň 1 nebo stupeň 2) nefunkčními neuroendokrinními tumory gastrointestinálního nebo plicního původu bez anamnézy a bez příznaků karcinoidního syndromu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese (PFS) dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě nezávislého radiologického posouzení. Podpůrná PFS analýza byla založena na lokálním posouzení zkoušejícím. Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), výskyt objektivní odpovědi, výskyt kontroly nemoci, bezpečnost a změnu kvality života (FACT-G) a dobu do zhoršení WHO výkonnostního stavu (WHO PS).

Celkem bylo randomizováno 302 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu (10 mg/den), (n=205) nebo placeba (n=97). Demografické charakteristiky i charakteristiky onemocnění byly celkově vyvážené (medián věku 63 let [rozmezí 22 až 86], 76 % bělochů, předchozí léčba somatostatinovými analogy [SSA] v anamnéze). Medián trvání léčby v zaslepené části studie byl 40,4 týdne pro pacienty užívající everolimus a 19,6 týdne pro pacienty užívající placebo. Po primární PFS analýze přešlo 6 pacientů v otevřené fázi studie z ramene s placebem na everolimus.

Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr studie PFS (nezávislé radiologické hodnocení) byly získány z konečné analýzy PFS (viz tabulka 6 a obrázek 4). Výsledky účinnosti pro PFS (radiologické hodnocení zkoušejícím) byly získány z konečné analýzy OS (viz tabulka 6).

Stránka 18 z 26

Tabulka 6 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění

a Jednostranná hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu

[Obrázek: Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese pro studii RADIANT-4. Křivka pro Everolimus + BSC je nad křivkou pro Placebo + BSC, což ukazuje na delší přežití bez progrese. Poměr rizik = 0,48. Medián pro Everolimus + BSC je 11,01 měsíce, pro Placebo + BSC 3,91 měsíce. Pod grafem je tabulka s počtem pacientů v riziku v různých časových bodech.]

V podpůrných analýzách byl pozorován pozitivní efekt léčby u všech podskupin s výjimkou podskupiny pacientů s primárním místem vzniku nádoru v ileu (ileum: HR=1,22 [95% CI: 0,56-2,65]; non-ileum: HR=0,34 [95% CI: 0,22-0,54]; plíce: HR=0,43 [95% CI: 0,24-0,79]), (viz obrázek 5).

Obrázek 5 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění dle předem specifikované podskupiny pacientů (nezávislé radiologické hodnocení)

Stránka 19 z 26

[Obrázek: Forest plot pro studii RADIANT-4 ukazující poměr rizik (hazard ratio) pro přežití bez progrese v různých podskupinách pacientů. Většina podskupin favorizuje Everolimus + BSC oproti Placebo + BSC, s výjimkou podskupiny s primárním místem tumoru v ileu, kde je poměr rizik 1,22.]

*Non-ileum: žaludek, tlusté střevo, rektum, apendix, cékum, duodenum, jejunum, karcinom neznámého primárního původu a další tumory gastrointestinálního původu

ULN: Horní hranice normálu

CgA: Chromogranin A

NSE: Neuron-specifická enoláza

Poměr rizik (95% CI) dle stratifikovaného Coxova modelu

Konečná analýza celkového přežití (OS) neukázala statisticky významný rozdíl mezi těmi pacienty, kteří dostávali everolimus nebo placebo během zaslepeného léčebného období studie (HR=0,90 [95% CI: 0,66 až 1,22]).

Mezi oběma rameny nebyl pozorován žádný rozdíl v čase do definitivního zhoršení WHO PS (HR=1,02; [95% CI: 0,65; 1,61]) a čase do definitivního zhoršení kvality života (celkového skóre FACT-G HR=0,74; [95% CI: 0,50; 1,10]).

Pokročilý renální karcinom

Byla provedena mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RECORD-1 (studie CRAD001C2240) porovnávající everolimus v dávce 10 mg/den a placebo, v obou případech v kombinaci s nejlepší podpůrnou léčbou, u pacientů s metastazujícím renálním karcinomem, jejichž onemocnění progredovalo během léčby nebo po léčbě VEGFR-TKI (inhibitory tyrosinkinázy receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru), (sunitinib, sorafenib nebo sunitinib a sorafenib). Byla povolena také předchozí léčba bevacizumabem a interferonem-a. Pacienti byli rozčleněni podle prognostického skóre Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (do skupin s příznivým oproti střednímu oproti vysokému riziku) a podle předchozí protinádorové terapie (1 oproti 2 předchozí VEGFR-TKI).

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese onemocnění, dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) a hodnocené prostřednictvím zaslepené, nezávislé centrální hodnotící komise. Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost, výskyt objektivní odpovědi nádoru, celkové přežití, příznaky související s onemocněním a kvalitu

Stránka 20 z 26

života. Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti odslepeni zkoušejícím: ti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom užívat everolimus v dávce 10 mg/den v otevřené fázi studie. Nezávislá komise monitorující data (Independent Data Monitoring Committee) doporučila ukončit tuto studii v době druhé interim analýzy, jelikož bylo dosaženo primárního cílového parametru.

Celkem bylo randomizováno 416 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu (n=277) nebo placeba (n=139). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (celkový medián věku [61 let; rozmezí 27-85], 78% mužů, 88% bílé rasy, počet předchozí VEGFR-TKI léčby [1-74%, 2-26 %]). Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 141 dnů (rozmezí 19-451 dnů) pro pacienty užívající everolimus a 60 dnů (rozmezí 21-295 dnů) pro pacienty užívající placebo.

Everolimus oproti placebu prokázal vyšší účinnost ve smyslu dosažení primárního cílového parametru, přežití bez progrese onemocnění, se statisticky významným 67% snížením rizika progrese nebo úmrtí (viz tabulka 7 a obrázek 6).

Tabulka 7 RECORD-1 - Výsledky přežití bez progrese onemocnění

a Rozvrstvený log-rank test

Stránka 21 z 26

[Obrázek: Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese pro studii RECORD-1. Křivka pro Everolimus je nad křivkou pro Placebo, což ukazuje na delší přežití bez progrese. Poměr rizik = 0,33. Medián pro Everolimus je 4,90 měsíce, pro Placebo 1,87 měsíce. Pod grafem je tabulka s počtem pacientů v riziku v různých časových bodech.]

Šestiměsíční výskyt přežití bez progrese onemocnění byl 36 % pro léčbu everolimem a 9 % pro placebo.

Potvrzené objektivní odpovědi nádoru byly pozorovány u 5 pacientů (2 %), kteří užívali everolimus, zatímco u pacientů s placebem nebyla pozorována žádná odpověď. Proto tedy prospěch z přežití bez progrese onemocnění odráží primárně populaci se stabilizací onemocnění (což odpovídá 67% léčených ve skupině s everolimem).

V souvislosti s léčbou, nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizik 0,87; interval spolehlivosti: 0,65-1,17; p=0,177). Přechod na podávání everolimu v otevřené fázi studie po progresi onemocnění u pacientů zařazených do skupiny s placebem znemožnil odhalení jakýchkoli s léčbou souvisejících rozdílů v celkovém přežití.

Ostatní studie

Stomatitida je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených everolimem (viz body 4.4 a 4.8). V poregistrační jednoramenné studii u postmenopauzálních žen s pokročilým nádorem prsu (n=92) byla k redukci výskytu a závažnosti stomatitidy pacientkám v době zahájení léčby everolimem (10 mg denně) a exemestanem (25 mg denně) podávána topická léčba orálním roztokem dexamethasonu 0,5 mg/5 ml bez alkoholu jako výplach úst (4krát denně během prvních 8 týdnů léčby). Incidence stomatitidy stupně ≥2 po 8 týdnech byla 2,4% (n=2/85 hodnotitelných pacientek), což bylo méně, než bývalo hlášeno dříve. Incidence stomatitidy stupně 1 byla 18,8% (n=16/85) a nebyl hlášen žádný případ stomatitidy stupně 3 nebo 4. Celkový bezpečnostní profil v této studii byl shodný s profilem everolimu známým v onkologických a TSC (komplex tuberózní sklerózy) indikacích, s výjimkou mírně zvýšené četnosti orální kandidózy, která byla hlášena u 2,2 % (2/92) pacientek.

Stránka 22 z 26

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním přípravkem obsahujícím everolimus u všech podskupin pediatrické populace s pankreatickým neuroendokrinním tumorem a s renálním karcinomem (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

U pacientů s pokročilými solidními nádory bylo za podmínek nalačno nebo po lehkém jídle bez tuků dosaženo maximální koncentrace (Cmax) everolimu v mediánu času 1 hodiny po denním podávání 5 a 10 mg everolimu. Cmax je v rozmezí 5 až 10 mg úměrná dávce. Everolimus je substrátem a středně silným inhibitorem PgP.

Vliv potravy

U zdravých jedinců snížila potrava s vysokým obsahem tuků systémovou expozici k everolimu v dávce 10 mg (měřeno plochou pod křivkou AUC) o 22 % a maximální plazmatickou koncentraci Cmax o 54%. Potrava s mírným obsahem tuků snížila AUC o 32 % a Cmax o 42%. Potrava však neměla zjevný účinek na časový profil koncentrace postabsorpční fáze.

Distribuce

Distribuční poměr krev/plazma everolimu, který je závislý na koncentraci v rozmezí 5 až 5000 ng/ml, je 17 až 73 %. Přibližně 20 % koncentrace everolimu v krvi se u pacientů s nádorem užívajících everolimus v dávce 10 mg/den nachází v plazmě. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 74 %, a to jak u zdravých dobrovolníků, tak i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. U pacientů s pokročilými solidními nádory byl distribuční objem Va 191 litrů pro zdánlivý centrální kompartment a 517 litrů pro zdánlivý periferní kompartment.

Biotransformace

Everolimus je substrátem CYP3A4 a PgP. Po perorálním podání je everolimus hlavní cirkulující složkou v lidské krvi. V lidské krvi bylo detekováno šest hlavních metabolitů everolimu zahrnujících tři monohydroxylované metabolity, dva hydrolytické produkty s otevřeným kruhem a fosfatidylcholinový konjugát everolimu. Tyto metabolity byly také identifikovány u zvířecích druhů použitých ve studiích toxicity a prokázaly přibližně 100násobně nižší účinnost oproti samotnému everolimu. Z tohoto důvodu je everolimus považován za látku odpovědnou za většinu celkové farmakologické aktivity.

Eliminace

Průměrná clearance po perorálním podání CL/F everolimu po dávce 10 mg denně byla u pacientů s pokročilými solidními nádory 24,5 l/hod. Průměrný eliminační poločas everolimu je přibližně 30 hodin.

U pacientů s nádory nebyly provedeny žádné specifické studie vylučování. Jsou však dostupné údaje ze studií u pacientů po transplantaci. Po jednorázovém podání radioaktivně značeného everolimu v kombinaci s cyklosporinem bylo 80% radioaktivity nalezeno ve stolici a pouze 5 % bylo vyloučeno močí. Původní látka nebyla detekována ani ve stolici, ani v moči.

Farmakokinetika v rovnovážném stavu

Po podání everolimu pacientům s pokročilými solidními nádory byla AUC0-τ v rovnovážném stavu v rozmezí dávek 5 až 10 mg denně na dávce závislá. Rovnovážného stavu bylo dosaženo během 2 týdnů. Cmax je v rozmezí dávek 5 až 10 mg úměrná dávce. tmax je dosaženo za 1 až 2 hodiny po podání dávky. V rovnovážném stavu byla významná korelace mezi AUC0-τ a nejnižší koncentrací po předchozí dávce.

Stránka 23 z 26

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetika everolimu byly hodnoceny ve dvou studiích s jednorázovým perorálním podáním tablet s everolimem u 8 a 34 subjektů s poruchou funkce jater oproti subjektům s normální funkcí jater.

V první studii bylo průměrné AUC everolimu u 8 jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) dvojnásobné oproti AUC u 8 jedinců s normální funkcí jater.

Ve druhé studii se 34 subjekty s rozdílnou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými dobrovolníky došlo u subjektů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) k 1,6násobnému zvýšení expozice (tj. AUC0-inf), u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) k 3,3násobnému zvýšení expozice a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) k 3,6násobnému zvýšení expozice.

Simulace farmakokinetiky po opakovaném podávání podporuje doporučené dávkování u subjektů s poruchou funkce jater na základě jejich Childovy-Pughovy klasifikace.

Na základě výsledků z obou studií u pacientů s poruchou funkce jater je doporučená úprava dávky (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin

V populační farmakokinetické analýze 170 pacientů s pokročilými solidními nádory nebyl zjištěn významný vliv clearance kreatininu (25-178 ml/min) na CL/F everolimu. Porucha funkce ledvin po transplantaci (clearance kreatininu v rozmezí 11-107 ml/min) farmakokinetiku everolimu u transplantovaných pacientů neovlivnila.

Starší pacienti

V populačním farmakokinetickém hodnocení u pacientů s nádory nebyl po perorálním podání významný vliv věku (27-85 let) na clearance everolimu zjištěn.

Etnický původ

U pacientů s nádory a podobnou funkcí jater byla clearance po perorálním podání (CL/F) podobná u japonské a bělošské populace. Na základě analýz populační farmakokinetiky je u transplantovaných pacientů černošské populace CL/F v průměru o 20% vyšší.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický bezpečnostní profil everolimu byl hodnocen na myších, potkanech, miniprasatech, opicích a králících. Hlavními cílovými orgány byly u několika druhů reprodukční orgány samců a samic (degenerace testikulárních tubulů, snížený obsah spermií v nadvarlatech, atrofie dělohy); plíce (zvýšení počtu alveolárních makrofágů) u potkanů a myší; pankreas (degranulace exokrinních buněk u opic, vakuolizace exokrinních buněk u miniprasat a degenerace buněk ostrůvků pankreatu u opic) a oči (zákal přední části čočky) pouze u potkanů. Menší změny v ledvinách byly pozorovány u potkanů (exacerbace ukládání na věku závisejícího lipofuscinu v tubulárním epitelu a narůstání hydronefrózy) a u myší (exacerbace dosavadních lézí). U opic a miniprasat nebyly pozorovány žádné známky toxicity ledvin.

Everolimus patrně může způsobit spontánní exacerbaci základního onemocnění (chronickou myokarditidu u potkanů, infekci virem Coxsackie v plazmě a srdci u opic, zamoření zažívacího traktu kokcidiemi u miniprasat, kožní léze u myší a opic). Tyto nálezy byly obvykle pozorovány při hladinách systémové expozice v rozmezí terapeutické expozice nebo vyšší, s výjimkou nálezů u potkanů, které se vzhledem k vysoké tkáňové distribuci vyskytly i při expozici nižší, než je terapeutická.

Stránka 24 z 26

Ve studii fertility u potkaních samců byla testikulární morfologie ovlivněna při dávkách 0,5 mg/kg a vyšších. Motilita spermií, jejich počet a plazmatické hladiny testosteronu byly sníženy při dávce 5 mg/kg, která způsobila pokles fertility samců. V tomto případě byla prokázána reverzibilita.

Ve studiích na zvířatech reprodukční fertilita samic nebyla ovlivněna. Nicméně perorální dávky everolimu u samic potkanů v dávkách ≥0,1 mg/kg (přibližně 4% AUC0-24h u pacientů léčených denní dávkou 10 mg) vedly ke zvýšení preimplantační ztráty.

Everolimus přestupoval přes placentu a působil toxicky na plod. U potkanů everolimus způsobil embryo/fetotoxicitu při systémové expozici nižší než terapeutické, což se projevilo mortalitou plodů a poklesem jejich tělesné hmotnosti. Incidence změn na skeletu a malformací (např. rozštěp sterna) byly zvýšeny při dávkách 0,3 a 0,9 mg/kg. U králíků se embryotoxicita projevila zvýšením pozdních resorpcí.

Studie genotoxicity, pokrývající relevantní cílové parametry sledování genotoxicity, neprokázaly klastogenní nebo mutagenní účinky. Podávání everolimu po dobu až 2 let v nejvyšších dávkách nenaznačilo u myší a potkanů žádný onkogenní potenciál. Tyto dávky odpovídají 3,9 a 0,2násobku očekávané klinické expozice.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Butylhydroxytoluen (E 321)

Hypromelosa (E 464)

Laktosa

Monohydrát laktosy

Krospovidon (E 1202)

Magnesium-stearát (E 470b)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek Verimmus je balen v OPA/Al/PVC/Al blistrech.

Dostupné velikosti balení jsou 10, 30 nebo 90 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Stránka 25 z 26

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30-38.

1106 Budapešť

Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Verimmus 5 mg tablety: 44/088/19-C

Verimmus 10 mg tablety: 44/089/19-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. 9. 2019

10. DATUM REVIZE TEXTU

22. 5. 2022

Stránka 26 z 26