Vorikonazol

SPC232877

Oprava k Sp. zn. sukls455311/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘ ÍPRAVKU

Vorikonazol Sandoz 200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 200 mg vorikonazolu.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 244,2 mg laktózy (jako monohydrát).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílé a ž tém ěř bílé bikonvexní potahované tablety ve tvaru tobolky , na jedné straně vyraženo „ 200 “ a druhá strana hladká.

Délka: 15,9 ± 0,3 mm, tloušťka 6,20 ± 0,3 0 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Vorikonazol je ši rokospektré triazolové antimykotikum, indikované u dosp ě lých a dě tí ve v ě ku 2 let a více v následujících případech:

• Léčba invazivní aspergilózy.

• Léčba kandidem ie u pacientů bez neutropenie.

• Léčba závažných invazivních infekcí vyvolaných druhy Candida (včetně C. krusei ) rezistentních vůči flukonazolu.

• Léčba závažných mykotických infekcí vyvolaných druhy Scedosporium a Fusarium .

Přípravek Vorikonazol Sandoz má být podáván primárn ě pacient ům s progredujícími, potenciál ně živ ot ohrožují cími infekcemi.

Profylaxe invazivních mykotických infekcí u vysoce rizikových příjemců alogenního transplantátu hematopoetických kmenových buněk (hematopoietic stem cell transplant, HSCT).

4.2 Dávkování a zp ůsob podání

Dávkování

Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být monitorovány a korigovány, v p řípadě potř eby, p ř ed z ačát kem a v pr ůbě hu l éčby vorikonazolem (viz bod 4.4).

Přípravek Vorikonazol Sandoz je k dostání také ve formě 200 mg prášku pro infuzní roztok.

Léčba

Dospělí

Terapii je nutno zahájit p ře depsaným re žime m nasycovací dávky buď intravenóz ně nebo peroráln ě podaného p ř ípravku Vorikonazol Sandoz s cílem dosáhnout 1. den plazmatických koncentrací blí ž ících se ustálenému stavu. Díky vysoké biologické dostupnosti peroráln ě aplikovaného p ří pravku

(96 %; viz bod 5.2) je p ře cházení mezi intravenózní a perorální aplikací, pokud je indikováno z klinického hlediska, vhodné.

Podrobné informace o doporučeném dávkování poskytuje následující tabulka:

• To se rovněž týká pacientů ve vě ku 15 let a více

Tableta přípravku Vorikonazol Sandoz je nedělitelná, v případě nutnosti úpravy dávkování je nutné použít přípravky jiných držitelů rozhodnutí o registraci.

Délka léčby

Délka léčby má být co možná nejkratší, v závislosti na klinické a mykologické odpovědi pacienta.

Dlouhodobá expozice vorikonazolu přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1).

Úprava dávky (dospělí)

Jes tliž e není odpov ěď pacienta na léčbu dostate čná, lze udr ž ovací dávku pro perorální podávání zvý šit na 300 mg 2x denně. U pacient ů s tě lesnou hmotností pod 40 kg lze perorální dávku zvý šit na 150 mg

2x denně.

Pokud pacient nesná š í lé čbu vy šší dávkou, sni žujt e perorální dávku po 50 mg na udr ž ovací dávku

200 mg 2x denn ě (nebo 100 mg 2x denně u pacient ů s t ě lesnou hmotností nižší n ež 40 kg).

V případě použití v profylaxi se řiďte pokyny níže.

Použ ití u dě tí (2 až < 12 let) a mlad š ích dospívajících s nízkou t ěl esnou hmotností ( 12 až 14 let a < 50 kg)

Vorikonazol má být dávkován jako u dětí, protože u těchto mladších dospívajících se vorikonazol metabolizuje spíše jako u dětí než u dospělých.

Doporučený dávkovací režim je následující:

Pozn: Na zákl adě popu lač ní farmakokinetické analýzy u 112 imunokompromitovaných pediatrických pacient ů ve v ě k u 2 až < 12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacient ů ve v ě k u 12 až

<17 let.

Doporuč uje se zahájit l éčbu v in travenózním režimu, o perorálním režimu lze uvažovat až po výrazném klinickém zlepšení. Je třeba poznamenat, že intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Tato doporu č ení perorální dávky u d ě tí vycházejí ze studií, ve kterých byl vorikonazol podáván ve form ě perorální suspenze. Bioekvivalence mezi perorální suspenzí a tabletami nebyla v d ě tské populaci studována. Vzhledem k př edpokládané krátké dob ě pr ůcho du mezi ž aludkem a s tř evem u děts kých pacient ů, m ůž e být u d ě tských pacient ů ve srovnání s dos pěl ými absorpce tablet rozdílná.

Proto je dopor uče no d ě tem ve věk u 2 až < 12 let podávat lék ve form ě perorální suspenze.

Všichni ostatní dospívající (12 až 14 let a ≥ 50 kg; 15 až 17 let bez ohledu na tělesnou hmotnost)

Vorikonazol má být dávkov án stejně jako u dospělých.

Úprava dávkování (děti [2 až < 12 let] a mladí dospívající s nízkou tělesnou hmotností [12 až 14 let a < 50 kg]

Je-li pacientova odpov ěď na léčbu nedostat ečn á, m ůž e být dávka zvy šo vána postupn ě po 1 mg/kg

(nebo postu pně po 50 mg, pokud byla podaná p očáteční maximální perorální dávka 350 mg). Pokud pacient není schopen lé čbu sná š et, je nutné sni ž ovat dávku postupn ě po 1 mg/kg (nebo postu pně po

50 mg, pokud byla podaná po čáteč ní maximální perorální dávka 350 mg).

Užití u dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let s jaterní nebo ledvinnou nedostatečností nebylo studováno (viz body 4.8 a 5.2).

Profylaxe u dospělých a dětí

Profylaxe se má zahájit v den transplantace a může být podávána až po dobu 100 dnů. Profylaxe má být co možná nejkratší v závislosti na riziku rozvoje invazivní mykotické infekce (IMI) definované neutropenií nebo imunosupresí. V profylaxi je možné pokračovat až po dobu 180 dnů po transplantaci pouze v případě přetrvávající imunosuprese nebo reakce štěpu proti hostiteli (graft versus host disease, GvHD) (viz bod 5.1).

Dávkování

Doporučený dávkovací režim v příslušných věkových skupinách je při profylaxi stejný jako při léčbě.

Řiďte se prosím výše uvedenými tabulkami pro léčbu.

Délka profylaxe

Bezpečnost a účinnost užívání vorikonazolu po dobu delší než 180 dní nebyla dostatečně studována v klinických studiích.

Užívání vorikonazolu v profylaxi po dobu delší než 180 dní (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1).

Následující pokyny se vztahují jak k léčbě, tak k profylaxi

Úprava dávkování

Při profylaktickém užívání se nedoporučuje upravovat dávku v případě nedostatečné účinnosti či výskytu nežádoucích příhod souvisejících s léčbou. V případě nežádoucích příhod souvisejících s léčbou se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků (viz body 4.4 a 4.8).

Úprava dávkování v případě souběžného podávání

Fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší z 200 mg na 400 mg per os 2x denně (a ze 100 mg na 200 mg per os, 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg), viz body 4.4 a 4.5.

Pokud je to možné, je třeba se vyhnout kombinaci vorikonazolu s rifabutinem. Je - li však podání kombinace naprosto nezbytné, lze zvýšit udržovací dávku vorikonazolu z 200 mg na 350 mg per os 2x denně (a ze 100 mg na 200 mg per os 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg), viz body 4.4 a 4.5.

Efavirenz lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na

400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se sníží o 50 %, tj. na 300 mg 1x denně. Po ukončení léčby vorikonazolem by se měl efavirenz podávat opět v původní dávce (viz body 4.4 a 4.5).

Starší pacienti

U starších pacientů není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika perorálně podávaného vorikonazolu není poruchou funkce ledvin ovlivněna. Proto není nutno perorální dávku u pacientů s mírnou až těžkou poruchou funkce ledvin nijak upravovat (viz bod 5.2).

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při 4hodinové hemodialýze nedochází k odstranění vorikonazolu z organismu v takové míře, aby bylo nutno dávku upravit.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle klasifikace dle Childa a Pugha), kterým se podává vorikonazol, se doporučuje používat standardní režimy nárazových dávek, ale udržovací dávku snížit na polovinu (viz bod 5.2).

Vorikonazol se u pacientů s těžkou chronickou cirhózou jater (stupeň C podle klasifikace dle Childa a Pugha ) nezkoušel.

Údaje o bezpečnosti vorikonazolu u pacientů s abnormálními hodnotami funkčních jaterních testů

(aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferáza [ALT], alkalická fosfatáza [ALP] nebo celkový bilirubin > 5 x přesahující horní hranici normy) jsou omezené.

Vorikonazol je dáván do souvislosti se zvýšením hodnot jaterních testů a klinickými známkami poškození jater jako je žloutenka, a lze jej používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze v případě, kdy přínos převáží možné riziko. Pacienty se závažnou poruchou funkce jater je nutno pečlivě monitorovat z hlediska lékové toxicity (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Vorikonazol Sandoz u dětí mladších 2 let nebyla stanovena.

Aktuálně dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, avšak žádné doporučení ohledně dávkování nemůže být učiněno.

Z působ podá ní

Vorikonazol Sandoz potahované tablety je nutno u ž ívat minimáln ě jednu hodinu př ed jídlem nebo jednu hodinu po jídle.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na lé či vou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v b odě 6.1.

Interagující léky uvedené v tomto bodě a v bodě 4.5 slouží jako vodítko a nepovažují se za úplný seznam všech možných léků , které mohou být kontraindikovány.

Současné podávání vorikonazolu je kontraindikováno s léčivými přípravky, jejichž metabolismus je vysoce závislý na CYP3A4 a u kterých jsou zvýšené plazmatické koncentrace spojeny se závažnými a/nebo život ohrožujícími reakcemi (viz bod 4.5):

• Terfenadin

• Astemizol

• Cisaprid

• Pimozid

• Lurasidon

• Chinidin

• Ivabradin

• Námelové alkaloidy (např. ergotamin, dihydroergotamin)

• Sirolimus

• Naloxegol

• Tolvaptan

• Finerenon

• Eplerenon

• Voklosporin

• Venetoklax: Současné podávání je kontraindikováno při zahájení a během titrační fáze dávky venetoklaxu.

Současné podávání vorikonazolu je kontraindikováno s léčivými přípravky, které indukují CYP3A4 a významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu:

• Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem , dlouhodobě účinkujícími barbituráty, např. fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou (viz bod 4.5).

• Efavirenz:

Souběž né podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou denn ě nebo vyšších je kontraindikováno (viz bod 4.5). Pro informace o současném podávání vorikonazolu a nižších dávek efavirenzu viz bod 4.4.

• Ritonavir:

Souběž né podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg a vy šší 2x denně ) je kontraindikováno (viz bod 4.5). Pro informace o současném podávání s nižšími dávkami ritonaviru viz bod 4.4.

4.4 Z vláštní upo z orně ní a opat ře ní pro pou ž ití

Hypersenzitivita

P ř ípravek Vorikonazol Sandoz je třeba předepisovat pacient ům s hypersenzitivitou na jiné azoly s opatrností (vi z též bod 4.8).

Kardiovaskulární

Vorikonazol bývá spojován s prodlou ž ením QTc intervalu. Vzácné př ípady torsade de pointes byly zaznamenány u pacient ů, už ívajících vorikonazol, kteř í m ě li rizikové faktory, jako je nap říklad anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie a soub ěžně užíval i lé č ivé p řípr avky, které mohly ke stavu p ř ispívat. Vorikonazol má být podáván se zvý šenou opatrností pacien tům s potenciálními proarytmickými př edpoklady, jako nap ř .:

• Vrozené nebo získané prodlou ž ení QTc intervalu

• Kardiomyopatie, zvláště se souč asným srde č ním selháním

• Sinusová bradykardie

• Existující symptomatická arytmie

• Souběžně u ž ívané l éč ivé pří pravky, o kterých je známo, ž e prodlu žuj í QTc interval.

Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být v p řípadě p otř eby monitorovány a korigovány př ed za č átkem a v pr ůběhu lé čby vorikonazolem (viz bod

4.2). Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky, zkoumající efekt jednotlivých dávek vorikonazolu, až čtyřikrá t v ětš ích n ež obvyklá denní dávka, na QTc interval. Nikdo z ú č astník ů nezaznamenal interval př esahující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms (viz bod 5.1).

Jaterní toxicita

V klinických studiích se b ěhe m l éčby vorikonazolem vyskytly méně často záva ž né jaterní reakce

(v č et ně klinické hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, v č et ně fatálních p řípadů).

Případy jat erních reakcí se vyskytly př evá žně u pacient ů s t ěžk ým základním onem ocně ním (p ř evá žně hematologickými malignitami). Př echodné jaterní reakce, v č etn ě hepatitidy a žl outenky, se vyskytly u pacient ů bez dal š ích identifikovaných rizikových faktor ů. D ysfunkce jater byla př i vysazení terapie obvykle reverzibilní (viz bod 4.8).

Monitorování jaterní funkce

Pacienti léčení přípravkem Vorikonazol Sandoz musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní toxicity. Klinická péče musí zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST a ALT) na začátku léčby přípravkem Vorikonazol Sandoz a alespoň jednou týdně během prvního měsíce léčby. Délka léčby má být co možná nejkratší, pokud se však v léčbě na základě posouzení přínosů a rizik pokračuje (viz bod 4.2), je možné snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně, jsou- li hodnoty funkčních jaterních testů beze změn.

Dojde- li k výraznému zvýšení hodnot funkčních jaterních testů, musí se podávání přípravku

Vorikonazol Sandoz přerušit, ledaže by bylo pokračování v užívání přípravku zdůvodněno lékařským posouzením rizika a přínosu léčby.

Monitorování jaterních funkcí je nutné provádět u dětí i u dospělých.

Závažné dermatologické nežádoucí účinky

• Fototoxicita

Navíc byl vorikonazol uváděn v souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou ephelides, lentigo a aktinická keratóza a pseudoporfyrie. Při současném používání fotosenzibilizují cí ch léků (např.

methotrexátu apod.) existuje potenciálně zvýšené riziko kožních reakcí/toxicity. Doporučuje se, aby se všichni pacienti, včetně dětí, během léčby vorikonazolem vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření a používali ochranné oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu záření (SPF).

• Spinocelulární karcinom kůže (SCC)

Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen u pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt fototoxické reakce. Pokud se objeví fototoxická reakce, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby vorikonazolem a použití alternativních antimykotických přípravků a pacient má být odkázán k dermatologovi. Pokud se v léčbě vorikonazolem pokračuje, má být dermatologické vyšetření prováděno systematicky a pravidelně tak, aby bylo možné časně detekovat a léčit premaligní léze. Při nálezu premaligních kožních lézí nebo spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání vorikonazolu ukončit (viz níže bod Dlouhodobá léčba).

• Závažné kožní nežádoucí reakce

Při používání vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující

Stevens ův - Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Jestliže se u pacienta objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě progrese léze vorikonazol vysadit.

Nežádoucí příhody týkající se nadledvin

U pacientů užívajících azoly, včetně vorikonazolu, byly hlášeny reverzibilní případy insuficience kůry nadledvin. U pacientů užívajících azoly s nebo bez souběžně podávaných kortikosteroidů byla hlášena insuficience kůry nadledvin. U pacientů užívajících azoly bez kortikosteroidů je insuficience kůry nadledvin dávána do souvislosti s přímou inhibicí steroidogeneze azoly. U pacientů užívajících kortikosteroidy může inhibice jejich metabolismu prostřednictvím CYP3A4 související s vorikonazolem vést k nadbytku kortikosteroidů a adrenální supresi (viz bod 4.5). Cushingův syndrom s následnou adrenální insuficiencí a bez insuficience byl také hlášen u pacientů užívajících vorikonazol souběžně s kortikosteroidy.

Pacienti podstupující dlouhodobou léčbu vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních kortikosteroidů, např. budesonidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě sledováni z hlediska dysfunkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem (viz bod

4.5). Pacienti mají být informováni o tom, že mají neprodleně vyhledat lékařskou pomoc, pokud se u nich projeví známky a příznaky Cushingova syndromu nebo insuficience kůry nadledvin.

Dlouhodobá léčba

Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici vorikonazolu

(viz body 4.2 a 5.1).

Spinocelulární karcinom kůže (SCC) (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen v souvislosti s dlouhodobou léčbou vorikonazolem (viz bod 4.8).

U pacient ů po transplantaci byla hlá šena neinfek č ní periostitida se zvý še nými hladinami fluor idů a alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající periostitid ě, má být po mezioborové por adě zvá ž eno uk onč ení lé čby p řípr avkem Vorikonazol Sandoz

(viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky na zrak

Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu optického nervu a papiloedému (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky na ledvinné funkce

Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených přípravkem Vorikonazol

Sandoz. Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky a trpí současně onemocněními, které mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod

4.8).

Monitorování funkce ledvin

Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je nutno provádět laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu.

Monitorování funkce slinivky břišní

Během léčby přípravkem Vorikonazol S andoz je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské, s rizikovými faktory akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace hematopoetických kmenových buněk [HSCT]). V těchto klinických případech je možné zvážit sledování hladin amylázy nebo lipázy v séru.

Pediatrická populace

Bez pečnost a ú č innost u dět ských pacient ů do dvou let věku nebyly stanoveny (viz body 4.8 a 5.1).

Vorikonazol je indikován u děts kých pacient ů od 2 let v ě ku. V pediatrické populaci byla zjištěna vyšší četnost zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dě tí i dosp ělýc h je tř eba monitorovat jaterní funkce.

Perorální biologická dostupnost m ůž e být omezená u d ě tských pacient ů ve v ě ku 2-12 let s malabsorpcí a velmi nízkou tě lesnou hmotností vzhledem k věk u. V t ě chto p ří padech je doporu čeno intravenózní podání vorikonazolu.

• Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC )

Četnost výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich vývoj směrem k SCC, jsou u této populace pacientů nutná přísná opatření k fotoprotekci. U dětí s výskytem pigmentovaných mateřských znamének vzhledu drobných plochých pupínků či pih vzniklých v důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu záření a kontrola u dermatologa.

Profylaxe

V případě nežádoucích příhod souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí včetně fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků.

Fenytoin (substrát CYP2C9 a ú č inný induktor CYP450)

P ř i s ouběž ném podávání fenytoinu a vorikonazolu se dopor učuj e pe čliv é monitorování koncentrací fenytoinu. Pokud p ř ínos nep ř eva ž uje riziko, je tře ba vyvarovat se s ouběž ného pou ž ívání vorikonazolu a fenytoinu (viz bod 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)

Je-li vorikonazol podáván sou čas n ě s efavirenzem, je tř eba zvý šit dávku vorikonazolu na 400 mg ka ždý ch 12 hodin a sní ž it dávku efavirenzu na 300 mg ka ždý ch 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

Glasdegib (substrát CYP3A4)

Při souběžném podávání s vorikonazolem se očekává zvýšení plazmatických koncentrací glasdegibu a zvýšení rizika prodloužení QTc (viz bod 4.5). Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se časté monitorování EKG.

Inhibitory tyrosinkináz (substráty CYP3A4)

Při souběžném podávání vorikonazolu s inhibitory tyrosinkináz metabolizovanými cestou CYP3A4 se očekává zvýšení plazmatických koncentrací inhibitorů tyrosinkináz a rizika nežádoucích účinků.

Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrosinkináz a pečlivé klinické sledování (viz bod 4.5).

Rifabutin (silný induktor CYP450)

P ř i s ouběž ném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporu čuj e pe čliv é sledování výsledk ů úplného krevního obrazu a ne ž ádoucích úč ink ů ri fabutinu (n apř . uveitidy). Pokud př ínos nep ř eva žuj e riziko, je tř eba vyvarovat se s ouběžn ého pou ž ívání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5).

Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)

Je tř eba se vyvarovat souč asného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg

2x denn ě ), pokud není pou ži tí vorikonazolu od ů v odněno stanovením pom ěru př ínosu a rizika pro pacienta (viz bod 4.3 a 4.5).

Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)

Součas né podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporu č uje, proto ž e se p ř edpokládá, ž e vorikonazol význam ně zvyš uje koncentrace everolimu. V sou č asnosti nejsou dostate čná data u možň ující za této situace doporu č it konkrétní dávkování. (viz bod 4.5).

Methadon (substrát CYP3A4)

P ř i s ouč asném podání methadonu s vorikonazolem se zvy šují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol podáván soub ěžně s methadonem, je dopo ruč eno č asté sledování, kv ůli mo žn ým ne ž ádoucím úč ink ům a toxicit ě (zahrnujících prod loužen í QT intervalu). M ůž e být nutné sní ž ení dávek methadonu (viz bod

4.5).

Krátkodobě působící opioidy (substráty CYP3A4)

P ř i s ouč asném podání s vorikonazolem se doporu č uje sn íži t dávku alfentanilu, fentanylu a jiných krátkodobě působících opioidů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou

CYP3A4 (na př . sufentanil) (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, ž e se př i so uč asném podání alfentanilu s vorikonazolem poloč as alfentanilu čtyř ná sobně prodlu ž uje, a v nezávisle publikované studii souč asné podání vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvý šení pr ů m ěrné hodn oty AUC fentanylu,

0- ∞ čas tá monitorace ne ž ádoucích ú činků sp ojených s opioidy (v č et ně, del š í doby monitorace respira čn ích funkcí) m ůž e být nezbytná.

Dlouho době působící opioidy (substráty CYP3A4)

P ř i s ouč asném podání s vorikonazolem je třeba zvážit snížení dávky oxykodonu a jiných dlouho době působících opioidů metabolizovaných cestou CYP3A4 (na př . hydrokodon). Č astá monitorace ne ž ádoucích ú činků sp ojených s opioidy můž e být nezbytná (viz bod 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)

Součas né podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjekt ů k významnému zvý šení ho dnot C a AUC vorikonazolu. Sní ž ení dávky a/nebo frekvence podání max τ vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento úč inek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se vorikonazol podává následn ě po flukonazolu, doporu čuj e se monitorace ne ž ádoucích ú č ink ů spojených s vorikonazolem (viz bod 4.5).

Přípravek Vorikonazol Sandoz obsahuje laktózu a sodík

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě .

Pacienti s dietou s nízkým obsahem sodíku mají být informováni o tom, že tento léčivý přípravek je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými p ř ípravky a jiné formy interakce

Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a inhibuje jejich aktivitu. Inhibitory t ěc hto izoenzym ů mohou zvy šo vat plazmatické koncentrace vorikonazolu, induktory je mohou sni ž ovat. Existuje tedy mo ž nost, ž e vorikonazol zvý ší plazmatické koncentrace látek metabolizovaných t ě mito izoenzymy CYP450 , obzvláště látek metabolizovaných

CYP3A4, jelikož vorikonazol je silným inhibitorem CYP3A4, ačkoli zvýšení AUC závisí na substrátu

(viz tabulka níže) .

Pokud není uvedeno jinak, provád ěly se studie lékových interakcí u zdravých dosp ě lých mu žů, kte ř í dostávali perorál ně vorikonazol v dávce 200 mg 2x denně až do dosa ž ení ustáleného stavu. Tyto výsledky jsou platné i pro jiné populace a zp ůsoby podávání.

Pacient ů m, kte ř í sou časně už ívají léky se schopností prodlu ž ovat QT interval, je t řeb a vorikonazol podávat s opatrností. V př ípadech, kdy by vorikonazol mohl zvý šit plazmatické hladiny látek metabolizovaných izoenzymy CYP3A4 (n ě která antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid a ivabradin), j e souč asné podávání kontraindikováno (viz níže a bod 4.3).

Tabulka interakcí

Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivým i p ří pravky jsou uvedeny v tabulce níž e (jednou denně jako „ QD “ , dvakrát denně jako „ BID “ , třikrá t den ně jako „ TID “ a není stanoveno „ ND “ ) a jsou seřazeny podle terapeutických tříd . Sm ěro vání šip ky u kaž dého farmakokinetického parametru je dáno

90% intervalem spolehlivosti pro pom ěr geometrických pr ů m ě r ů, který je buď v ( ↔ ), pod (↓ ) nebo nad ( ↑) 80 -125% rozmezím. Hvěz di č ka indikuje (*) vzájemné interakce. AUC p ř edstavuje plochu τ pod kř ivkou plazmatické koncentrace v čase během dávkového intervalu, AUC od ča s u 0 až do τ poslední m ěřitel né koncentrace a AUC od času 0 do nekone čna.

0- ∞

Léčivé přípravky uvedené v tabulce slouží jako vodítko a nepovažují se za úplný seznam všech možných léčivých přípravků, které jsou kontraindikovány nebo mohou interagovat s vorikonazolem.

4.6 Fertilita, t ěh otenství a kojení

T ě hotenství

O použit í p ř ípravku Vorikonazol Sandoz u t ěh otných ž en není k dispozici dostatek informací.

Studie se zvíř aty prokázaly reproduk ční toxicitu (viz bod 5.3). Mo ž né riziko pro člově ka není známo.

Jestliže přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod, nesmí se přípravek

Vorikonazol Sandoz během těhotenství používat.

Ž eny v reproduk č ním věku

Ž eny v reproduk č ním věk u musí b ě hem l éčby vždy pou ž ívat úč innou kontracepci.

Kojení

Vyl učo vání vorikonazolu do mate ř ského mléka nebylo zkoumáno. Př i zahájení lé čby p řípr avkem

Vorikonazol Sandoz je nutno uk onč it kojení.

Fertilita

Ve studiích na zvíř atech nebyla prokázána ž ádná porucha fertility u samic a samc ů pot k anů ( viz bod

5.3).

4.7 Ú č inky na schopnost ř ídit a obsluhovat stroje

P ř ípravek Vorikonazol Sandoz má mírný vliv na schopnost ř ídit nebo obsluhovat stroje. M ůž e z působ it p ř echodné a reverzibilní zm ě ny zraku, vč etn ě rozmazaného vid ění, zm ěněn ých/zesílených zrakových vjem ů a/ne bo sv ětlo plachosti. Pacienti poc iťujíc í tyto př íznaky nesmí vykonávat potenciáln ě nebez pečné č innosti, jako je ř ízení dopravních prostředků a obsluha stro jů.

4.8 Ne ž ádoucí úči nky

Shrnutí bez pečno stního profilu

Profil bez pečno sti vorikonazolu u dospělých vychází z jednotné databáze bezpe č nosti zahrnující př es

2 000 jedinc ů ( včetně 1 603 pacient ů v terapeutických studiích) a dalších 270 dospělých ve studiích profylaxe. To pře dstavuje heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykotickými infekcemi, pacienty bez neutropenie s kandidemií nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky.

Nej č as těj i hlášeným i než ádoucími ú č inky byly zhoršení zrak u, horeč ka, vy ráž ka, zvracení, nauzea, p rů jem, bolesti hlavy, periferní edém , abnormální funkční jaterní test, dechová tíseň a bolest bři cha.

Záva ž nost ne ž ádoucích úč ink ů b y la obecně mírná až stř ední. Př i analýze údaj ů o bez pečno sti podle v ě ku, etnick ého pů vodu nebo pohlaví nebyly zji š t ěny ž ádné klinicky významné rozdíly.

Seznam ne ž ádoucích ú činků v tabulkovém formátu

Proto ž e v ětšin a studií byla otevř ených, jsou v následující tabulce uvedeny v šech ny ne ž ádoucí účinky , které mohly kauzál ně souviset s lé čbou vorikonazolem, včetně jejich kategorií četnost i. Jednalo se o nežádoucí účinky pozorované u 1 873 dospělých osob v terapeutických (1 603) a profylaktických

(270) studiích dohromady, a to podle jednotlivých tříd orgánových systémů .

Kategorie č etností jsou vyjádřeny jako velmi čas té (> 1/10), č asté (≥ 1/100 a ž < 1/10), m éně čast é

(≥ 1/1 000 a ž < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 a ž < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000), není známo

(z dostupných úda jů nelze ur č it).

V rámci ka ž dé skupi ny četností jsou ne ž ádoucí úč inky uvedeny podle klesající záva ž nosti. Ne ž ádoucí ú č inky hlášené u jedi nců, jim ž byl podáván vorikonazol:

*Nežádoucí reakce zjištěna po uvedení na trh

**Kategorie frekvence je založena na observační studii využívající reálné údaje ze sekundárních zdrojů ve Švédsku.

1 Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii.

2 Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru.

3 Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii.

4 Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii.

5 Zahrnuje akatizii a parkinsonismus.

6 Viz odstavec „postižení zraku“ v bodě 4.8.

7 Po uvedení přípravku na trh byl hlášen prodloužený zánět optického nervu. Viz bod 4.4.

8 Viz bod 4.4.

9 Zahrnuje dyspnoi a námahovou dyspnoi.

10 Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu.

11 Zahrnuje periorbitální edém, otok rtů a otok úst.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy zraku

V klinických studiích byla postižení zraku (kam spadá rozmazané vidění, fotofobie, chloropsie, chromatopsie, barvoslepost, cyanopsie, poruchy oka, halo vidění, šeroslepost, oscilopsie, fotopsie, scintilující skotom, snížená zraková ostrost, vizuální jasnost, výpadek zorného pole, zákalky ve sklivci a xantopsie) při užívání vorikonazolu velm i čas tá. Tato po stižení zraku byla p ř echodné a pl ně reverzibilní, p řič em ž v ětšin a případů spontánně odez něla do 60 minut, a nebylo pozorováno dlouhodobé klinicky význam né působení na zrak. Bylo prokázáno zmírn ění p ř i opakování dávek vorikonazolu. Po stižení zraku byla obvykle mírného rázu, vz ácně vedly k vysazení přípravk u a nebyly

spojovány s dlouhodobými následky. Po stižení zraku mohou souviset s vy šší mi plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami.

Mechanism us účin ku není znám, ačkoli místem účin ku je nejspí še retina. Ve studii zdravých dobrovolník ů, která m ěla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny zp ů sobil vorikonazol snížení amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG m ěř í elektrické proudy v retin ě. B ěhem 29 dnů lé čby zm ěny ERG nepostupovaly a př i vysazení vorikonazolu byly pl ně reverzibilní.

Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak (viz bod 4.4).

Dermatologické reakce

V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacient ů lé č ených vorikonazolem velmi ča sto, ale tito pacienti m ěli záva ž né základní onem ocně ní a užíval i soub ěžně více l éč ivých přípravků . Větši na případů vyrá ž ky byla mí rné až stř ední intenzity. U pacient ů doc házelo b ě hem l éčby vorikonazolem k t ěžkým ko ž ním nežádoucím účinkům (SCAR) , zahrnujícím Stevens ův -

Johnson ův syndrom (SJS) (méně často) , toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) (vzácně) , lékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (vzácně) a erythema multiforme (vzácně) (viz bod 4.4).

Jes tliž e dojde u pacienta k rozvoji vyrá ž ky, je tř eba ho d ů kl adně sledovat a v p řípadě progrese léze přípravek Vorikonazol Sandoz vysadit. Byly popsány reakce fotosenzitivity, jako jsou ephelides, lentigo a aktinická keratóza, zv láš t ě bě hem dlouhodobé terapie (viz bod 4.4).

U pacientů léčených vorikonazolem po dlouhou dobu byly hlášeny případy dlaždicobuněčného karcinomu kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) ; mechanismus účinku nebyl stanoven (viz bod 4.4).

Funkční j aterní testy

Celková incidence zvýšení aminotransferáz na více než trojnásobek ULN (jež nebylo nutně spojeno s nežádoucím účinkem) dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu 18 % (319/1 768) dospělých jedin ců a 25,8 % (73/283) u dětí, jímž byl vorikonazol podáván souhrnně z terapeutických nebo profylaktických důvodů . Abnormality jaterních test ů mohou souviset s vy šší mi plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami. Větš ina abnormálních hodnot jaterních tes tů buď vymizela bě hem l éčby bez úpravy dávky, nebo po úprav ě dávky, v č et ně u k ončení terapie.

Vorikonazol byl dáván do souvislosti s pří pady t ěžk é jaterní toxicity u pacient ů s dalším z á važ ným základním onem ocně ním. Sem pa tř í p ř ípady žl outenky a hepatitidy a selhání jater vedoucí k úmrtí (viz bod 4.4).

Profylaxe

V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či pravděpodobné IMI bylo hlášeno trvalé ukončení užívání vorikonazolu v důsledku nežádoucích příhod u 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí příhody související s léčbou vedly k trvalému ukončení užívání hodnoceného léku u 50 subjektů (21,4 %) léčených vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1 %) léčených itrakonazolem.

Pediatrická populace

Bez pečnost vorikonazolu byla studována u 288 d ě tských pacient ů ve v ě ku 2 až < 12 let (169) a 12 až

< 18 let (119), kte rým byl podáván vorikonazol pro profylaktické (183) nebo terapeutické (105) účely v klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších 158 dětských pacientů ve věku od 2 do < 12 let sledovaných v rámci programů užití ze soucitu. Celkově byl bezpečnostní profil vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako u dospělých. Nicméně u dětských pacientů byla v porovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší četnosti případů zvýšené

hladiny jaterních enzymů hlášených jako nežádoucí příhody v klinických studiích (zvýšená hladina aminotransferáz u 14,2 % dětských pacientů oproti 5,3 % u dospělých). Data po uvedení přípravk u na trh nazna č ují, ž e u d ěts kých pacient ů by ve srovnání s dosp ěl ými mohl být výskyt kož ních reakcí

(zvl áště erytému) vy šší. U 22 pa cient ů mladšíc h 2 let za ř azených do program u uži tí ze soucitu byly hláš eny následující ne ž ádoucí ú č inky (není u nich mož no vy louč it souvislost s vorikonazolem):

fotosenzitivní reakce (1), arytmie (1), pankreatitida (1), zvý š ení bilirubinu v krvi (1), zvý š ení jaterních enzym ů (1), vyrá žk a (1) a papiloedém (1).

U d ě tských pacient ů byla po uvedení př ípravku na trh hl áš ena pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Př edávkování

V klinických studiích se vyskytly 3 př ípady náhodného p ř edávkování. Ke v šem do šlo u d ě tských pacien tů , kte ř í dostali a ž p ě tinásobek dopor uč ené i.v. dávky vorikonazolu. Byl popsán jediný případ ne ž ádoucího ú č inku sv ětl oplachosti v délce trvání 10 minut.

Není známo ž ádné antidotum vorikonazolu.

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Př i př edávkování můž e hemodialýza pomoci p ř i odstr aňo vání vorikonazolu z organismu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty; ATC kód:

J02A C03

Mechanism us úč inku

Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem ú čin ku je inhibice mykotické 14α -lanosteroldemethylace zprost ře dkované cytochromem P450, která p ředstavuj e základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 1 4α -methylsterol ů koreluje s následným úbytkem ergosterolu v bun ěčn ých membránách hub a m ůž e být zodpov ědná za antimykotický účinek vorikonazolu. Vorikonazol vykázal v ětš í specificitu vůči enzymů m cytochromu P-450 hub n ež k r ů zným enzymatickým systém ům cytochromu P-450 u savc ů.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

V 10 terapeutických studiích byla st ř ední hodnota p růměrn ých a maximálních plazmatických koncentrací u jednotlivých jedi nců ve v šech studiích 2 425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 1 193 až

4 380 ng/ml) a 3 742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2 027 až 6 302 ng/ml) (v uvedeném po ř adí).

Pozitivní souvislost mezi st ř edními, maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a ú č inností v terapeutických studiích nebyla zji š t ěna a ve studiích profylaxe nebyl tento vztah zkoumán.

Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních tes tů i poruchami zraku. Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe zkoumány.

Klinick á úč innost a bezpe č nost

In vitro vorikonazol vykazuje ši rokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou ú činn ostí prot i druhům Candida (v č et ně C. krusei rezistentní v ůč i flukonazolu a rezistentním kmen ům C.

glabrata a C. albicans ) a fungicidní ú č innost v ůči v šem testovaným druh ům rodu Aspergillus . Krom ě toho, vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu v ůči m éně č astým mykotickým patogen ů m, v č et ně takových jako Scedosporium nebo Fusarium , jejich ž citlivost je vůči so uč a sně pou ž ívaným antimykotickým př ípravk ů m omezená.

Klinická úč innost definována jako částečná nebo úplná odpověď byla prokázána pro druhy

Aspergillus v č et ně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhy Candida, v č et ně C.

albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis a omez ené poč ty C. dubliniensis, C.

inconspicua a C. guilliermondii, druhy Scedosporium , v č etn ě S. apiospermum, S. prolificans a druhy

Fusarium .

Da lš í lé č ené mykotické infekce ( často s částečn ou nebo úplnou odpov ědí) zahrnovaly izolované p ří pady infekcí druhy Alternaria , Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus,

Cladosporium spp ., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,

Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis,

Paecilomyces lilacinus, druhy Penicillium, v č et ně P. marneffei, Phialophora richardsiae,

Scopulariopsis brevicaulis a druhy Trichosporon, v č et ně T. beigelii .

In vitro aktivita v ůči klinicky izolovaným patogen ů m byla pozorována u druh ů Acremonium ,

Alternaria , Bipolaris, Cladophialophora a Histoplasma capsulatum, p řiče m ž u v ětšiny km enů docházelo k inhibici p ř i koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 μg/ml .

Byla prokázána in vitro aktivita v ůči následujícím patogen ům , ale klinický význam není znám: druhy

Curvularia a Sporothrix .

Hraniční hodnoty

Vzorky pro mykotickou kultivaci a dalš í d ů le žit á laboratorní vy šetř ení (sérologická, histopatologická) je třeba získat pře d zahájením l éčb y, aby bylo mo ž no izolovat a identifikovat kauzativní mikroorganismy. Terapii lze zahájit ještě př ed tím, než jsou známy výsledky kultivací a dal š ích laboratorních vy šetř ení; jakmile jsou v šak tyto výsledky k dispozici, je t ř eba protiinfek č ní terapii p říslušný m zp ůsobem upravit.

Druhy, které se nej č as těj i podílejí na infekcích u člově ka zahrnují C. albicans, C. parapsilosis, C.

tropicalis, C. glabrata a C. krusei . Minimální inhibi č ní koncentrace (MIC) vorikonazolu jsou pro v š echny tyto druhy obvykle ni žší n ež 1 mg/l.

P ř esto, in vitro aktivita vorikonazolu v ůči dru hům Candida není stejná. Zejména u C. glabrata jsou hodnoty MIC vorikonazolu u izolát ů rezistentních v ůči flukonazolu vy šší než hodnoty u izolát ů k flukonazolu citlivých. Z tohoto dů vodu by m ěl být vžd y kladen dů raz na druhové ur č ení kandid.

Jestliž e je testování citlivosti k antimyko tiků m dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány podle hrani č ních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti

(EUCAST).

Hraniční hodnoty pro testování citlivosti

Interpretační kritéria MIC (minimální inhibiční koncentrace) pro testování citlivosti pro vorikonazol byla stanovena Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) a jsou uvedena zde: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx.

Klinické zkušenosti

Ú spěšný výsledek v tét o č ásti textu je definován jako úplná nebo částeč ná odpo věď .

Infekce druhy Aspergillus – účin nost u pacient ů s aspergilóz ou se š patnou prognózou

Vorikonazol má in vitro fungicidní úč innost v ůči druh ům Aspergillus . Ú čin nost a p ří nos vorikonazolu z hlediska přežíván í v ůči klasickému amfotericinu B v primární lé čbě akutní invazivní aspergilózy byly prokázány v ote vř ené, randomizované, multicentrické studii 277 pacient ů s poruchou imunity l éč ených po dobu 12 tý dnů. Vorikonazol byl podáván intravenóz ně v re žim u s nasycovací dávkou

6 mg/kg ka ždý ch 12 hodin po dobu prvních 24 hodin následovanou udr ž ovací dávkou 4 mg/kg ka ždý ch 12 hodin po dobu minim álně 7 dnů. Poté by mohla být léč ba p ř evedena na perorální formu v dávce 200 mg ka ždý ch 12 hodin. S tř ední doba l éčby vorikonazolem i.v. byla 10 dn ů (rozmezí 2-85 dnů ). S tř ední doba l éčby perorální formou vorikonazolu následující po lé čbě i.v. formou vorikonazolu byla 76 dn ů (rozmezí 2- 232 dnů ).

Uspokojivá celková odpov ěď (úplné nebo č áste čné vymizení v šech symptom ů a zná mek, které bylo mož no onem ocnění p ř ipisovat, i radiografických/bronchoskopických abnormalit přít omných p ř i výchozím vy šetření ) byla zjištěna u 53 % pacient ů lé č ených vorikonazolem ve srovnání s 31 % pacient ů lé čen ých srovnávaným lékem. Hodnota 84denního př e ž ívání u vorikonazolu byla statisticky význam ně vy šší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný příno s byl zjištěn ve prosp ěch vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i č asu do vysazení z dů vodu toxicity.

Tato studie potvrdila nálezy d řívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek u jedinc ů s rizikovými faktory pro špa tnou prognózu zahrnujícími reakci ště pu proti hostiteli (graft versus host disease) a hlavn ě infekce mozku (za normálních okolností spojených s tém ěř 100% mortalitou).

Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, dutin, plic a diseminovanou formu aspergilózy u pacie ntů po transplantaci kostní d řeně a solidních org ánů, s hematologickými malignitami, nádorovým onem ocněním a AIDS.

Kandide mie u pacientů bez neutropenie

Ú činno st vorikonazolu ve srovnání s re žim em amfotericinu B a následn ě flukonazolu v primární lé čbě kandidemie byla prokázána v ote vř ené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacient ů bez neutropenie ( ve věku nad 12 let) s prokázanou kandidemií, 248 z nich bylo lé čeno vorikonazolem.

9 pacient ů ze skupiny lé č ené vorikonazolem a 5 pacient ů ze skupiny lé čené amfotericinem B a následn ě flu konazolem m ělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli z této studie vylou č eni. Medián trvání lé čby byl 15 dn ů v obou skupinách. V primární analýze by la úspěš ná odezva, jak ji zaslepeným z působem ve vztahu ke studijní mu léčivému přípravku hodnotil Výbor pro vyhodnocení údaj ů (DRC – Data Review Commitee), definována jako vy léč ení/zle pšen í v š ech klinických známek a symptom ů infe kce, s eradikací Candidy z krve a infikovaných hlubokých tkání za 12 tý dnů po u k onč ení l éčby (EOT – End of Treatment). Pacienti, u kterých nebylo 12 tý dnů po u k onč ení l éčby provedeno vyhodnocení, byli pova ž ováni za selhání.

V této analýze byla úsp ěš ná odezva pozorována u 41 % pacient ů z obou l éčebn ých ramen.

V sekundární analýze, která vycházela z hodnocení DRC o nejzaz ším hodnotitelném časo vém okamžik u (EOT – uk onč ení l éčb y, nebo 2, 6, nebo 12 tý dnů po E OT), byla hodnota úsp ěšné odezvy

65 % u vorikonazolu a 71 % v re žim u amfotericinu B následovaného flukonazolem.

Hodnocení vyšetřujícího o úsp ěš ném výsledku v ka ž dém z t ěchto č asových oka mžiků jsou znáz orně na v následující tabulce.

T ěžk é refrakterní infekce zp ůsobe né druhy Candida

Studie zahrnovala 55 pacient ů s t ěžkým i refrakterními systémovými infekcemi druhem Candida

(v č etn ě kandidemie, diseminované a dal š ích ty pů invazivní kandidózy); kdy byla p ředchoz í antimykotická lé čba, zv láš t ě flukonazolem , neúč inná. Úsp ěš ná odpo věď byla pozorována u 24 pacient ů (u 15 úplná, u 9 pacient ů č ást ečná odpo věď ). U flukonazol rezistentních druh ů non albicans byl pozorován úsp ěšný výsledek 3/3 C. krusei (úplná odpov ěď ) a 6/8 C. glabrata (5 úplných,

1 č áste č ná odpov ěď ). Ve pr ospě ch dat o klinické úč innosti hovo řil o i omezené mno ž ství údaj ů o citlivosti.

Infekce z působené druhy Scedosporium a Fusarium

Bylo zjiště no, ž e vorikonazol je ú či nný proti následujícím vz ácně se vyskytujícím mykotickým patog enů m:

Druhy Scedosporium : Ús pěšná od pov ěď na terapii vorikonazolem byla pozorována u 16 (6 úplných,

10 č áste čn ých odpov ěd í) z 28 pacient ů s infekcemi zp ůsoben ými S. apiospermum u 2 (ob ě č ást ečné odpov ědi) ze 7 pacient ů s infekcí vyvolanou S. prolificans . Krom ě toho byla úsp ěš ná odpov ěď pozorována u jednoho ze 3 pacient ů z působen ých více než jedním mikroorganismem v č et ně dr uhů

Scedosporium .

Druhy Fusarium : 7 (3 úplné, 4 č ást ečné odpov ěd i) ze 17 pacient ů b ylo úsp ěšně lé čeno vorikonazolem.

Z t ěchto 7 pacient ů 3 m ě li oční infekcí, jeden infekci dutin, a 3 m ěli diseminovanou infekci. Dal ší čtyř i pacienti s fusariózou m ě li infekci z půso benou n ě kolika mikroorganismy; výsledek lé čby byl úspěšný u 2.

Větš ina pacient ů lé čen ých vorikonazolem pro vý še uvedené vzácné infekce př edchozí antimykotickou l éčbu buď nesná š ela, nebo byla v ůči ní refrakterní.

Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí – účinnost u příjemců HSCT bez předchozí prokázané či pravděpodobné IMI

Vorikonazol byl porovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxe v otevřené, srovnávací, multicentrické studii s dospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí prokázané či pravděpodobné IMI. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaktickém užívání hodnoceného léku po dobu 100 dní po HSCT (bez přerušení na dobu > 14 dní) a přežití bez prokázané nebo pravděpodobné IMI po dobu 180 dní po HSCT. Modified intent -to-treat (MITT) populace zahrnovala 465 příjemců alogenního HSCT, přičemž 45 % pacientů mělo AML. 58 % všech pacientů podstoupilo myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným přípravkem byla zahájena ihned po HSCT: 224 pacientů užívalo vorikonazol a 241 užívalo itrakonazol. Medián délky trvání profylaxe hodnocený m lékem u skupiny MITT činil u vorikonazolu 96 dní a u itrakonazolu 68 dní.

V tabulce níže jsou uvedeny míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie:

• Primární cíl studie

**Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a p- hodnoty získané po úpravě pro randomizaci

V tabulkách níže je uvedena míra výskytu průlomových IM I do dne 180 a primární cíl studie, což je úspěch ke dni 180, u pacientů s AML a myeloablativními přípravnými režimy:

AML

• Primární cíl studie

** Non- inferiorita je prokázána při použití hladin 5%

***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získan ý po úpravě pro randomizaci

Myeloablativní přípravné režimy

• Primární cíl studie

** Non- inferiorita je prokázána při použití hladin 5%

***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% získaný po úpravě pro randomizaci

Sekundární profylaxe IMI – účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI

Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v otevřené, nesrovnávací, multicentrické studii dospělých příjemců alogenní HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI. Primárním cílem studie byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné IMI během prvního roku po HSCT.

Populace MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí IMI, z nichž 31 mělo aspergilózu, 5 kandidózu, a 4 jiný druh IMI. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem činil u populace MITT 95,5 dní.

Během prvního roku po HSCT se rozvinula prokázaná či pravděpodobná IMI u 7,5 % (3/40) pacient ů .

Tyto 3 IMI zahrnovaly:1 případ kandidémie, 1 případ scedosporiózy (v obou případech se jednalo o recidivu předchozí IMI) a 1 případ zygomykózy . Míra přežití ke dni 180 činila 80,0 % (32/40) a v 1 r oce činila 70,0 % (28/40).

Délka lé č by

V klinických studiích se vorikonazolem lé č ilo 705 pacient ů po dobu del ší n ež 12 tý dnů, přič em ž

164 pacient ů dostávalo vorikonazol po dobu de lší než 6 m ě sí ců.

Pediatrická populace

Ve dvou prospektivních otevřených nekomparativních multicentrických klinických hodnoceních bylo vorikonazolem léčeno 53 dětských pacientů ve věku od 2 do < 18 let. Jedna studie zahrnovala

31 pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s IA prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala

22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC) a ezofageální kandidózou (EC) vyžadující buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz účinnosti.

U pacientů s IA činila celková míra globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % (9/14), míra globální odpovědi u dětí ve věku od 2 do < 12 let činila 40 % (2/5) a u dětí ve věku od 12 do < 18 let 77,8 %

(7/ 9). U pacientů s ICC činila míra globální odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů s EC činila míra globální odpovědi při EOT 70 % (7/10). Celková míra odpovědi (ICC a EC dohromady) činila

88,9 % (8/9) u dětí ve věku od 2 do < 12 let a 62,5 % (5/8) u dětí ve věku od 12 do < 18 let.

Klinické studie zkoumající QTc interval

Ke zhodnocení efektu na QTc interval zdravých dobrovolník ů, b yla provedena randomizovaná, placebem kontrolovaná, zkř í ž ená studie jednorázového podání tř ech perorálních dávek vorikonazolu a ketokonazolu. Placebu přizpůsobe né pr ů m ě rné maximální ná rů sty v QTc po 800, 1 200 a 1 600 mg dávce vorikonazolu byly 5,1, 4,8 a 8,2 ms, po 800 mg dávce ketokonazolu 7 ms. Nikdo z ú č astník ů studie v ž ádné skupin ě nem ěl nár ů st QTc ≥ 60 ms. U nikoho nebyl zaznamenán interval p řevyš ující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinc ů, zv lášt ních populací a pacient ů. Př i perorálním podávání dávky 200 mg nebo 300 mg 2x denně po dobu 14 dní pacient ům s rizikem aspergilózy (hlav ně pacient ům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tk áně ), byly pozorované farmakokinetické vlastnosti rychlé a pravidelné absorpce, hromad ění a nelineární farmakokinetika ve shodě s vlastnostmi pozorovanými u zdravých jedinc ů.

Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v dů sledku nasycení jeho metabolizmu. Se zvy šo váním dávky lze pozorovat v ětš í n ež úm ěrné z vý šení expo zice. Odhaduje se, ž e v pr ů m ěru zvy šo vání perorální dávky z 200 mg 2 x denně na 300 mg 2x denn ě vede k 2,5násobném u zvýšení expozice

(AUC ). Perorální udr ž ovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacient ů o t ě lesné hmotnosti nižší n ež τ

40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako u i.v. formy př i dávce 3 mg/kg. Perorální udr ž ovací dávkou 300 mg (nebo 150 mg u pacient ů o t ěle sné hmotnosti ni žší n ež 40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako př i dávce 4 mg/kg. P ř i pou ž ití dopor uč ených re žimů nasycovacích intravenózních nebo perorálních dávek se plazmatických koncentrací blízkých ustálenému stavu dosáhne bě hem prvních 24 hodin od podání dávky. Bez nasycovací dávky dochází

k hrom adění př i podávání dávky dvakrát de nně, přič em ž ustáleného stavu plazmatických koncentrací vorikonazolu se u v ětšiny jedinc ů dosáhne 6. dne.

Absorpce

Po perorálním podání se vorikonazol rychle a tém ěř úpl ně absorbuje, přič em ž maximálních plazmatických koncentrací (C ) dosáhne b ěhem 1-2 hodin po podání dávky. Absolutní biologická max dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96 %. P ř i podávání opakovaných dávek vorikonazolu spolu s jídlem o vysokém obsahu tuk ů se hodnoty C sní ž í o 34 % a AUC o 24 %.

max τ

Absorpce vorikonazolu není ovliv něna zm ěna mi pH v ž aludku.

Distribuce

Distrib uč ní objem p ř i ustáleném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 l/kg , což nasv ědč uje rozsáhlé distribuci do tkání. Odhaduje se, ž e vazba na bílkoviny v plazm ě dosahuje 58 %. Vzorky mozkom íšního moku osmi pacient ů v programu u ž ití ze soucitu prokázaly zjistitelné koncentrace vorikonazolu u v šech t ěc hto pacient ů.

Biotransformace

In vitro studie ukázaly, ž e vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 jaterního cytochromu P450.

Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.

In vivo studie ukázaly, ž e na metabolizmu vorikonazolu se významnou m ěrou po dílí CYP2C19. Tento enzym vykazuje genetický polymorfizmus. Nap ř íklad u 15-20 % asijské populace lze o če kávat, ž e budou vorikonazol slab ě metabolizovat. U b ě lo šské a č erno šské populace dosahuje prevalence jedinc ů se slabým metabolizmem vorikonazolu 3-5 %. Studie provedené u zdravých jedinců bělošské a japonské populace ukázaly, ž e expozice vorikonazolu (AUC ) je u jedinc ů s jeho slabým τ metabolizmem pr ů m ě r ně 4x vy šší než u jejich homozygotních protějšků s extenzivním metabolizmem. Jedinci, kteř í jsou heterozygotní extenzivní me tabolizéři , vykazují v pr ů m ěru dvakrát vy šší expozici vorikonazolu ne ž , jejich homozygotní pr otějšk y s extenzivním metabolizmem.

Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuj e 72 % cirkulujících radioaktivn ě z načen ých metabolit ů v plazm ě. Tento metabolit má minimální antimykotickou aktivitu a k celkové účinn osti vorikonazolu ne při spívá.

Eliminace

Vorikonazol se vyl uč uje metabolismem v játrech, p řič em ž m éně než 2 % dávky se vyl uč uje v nezm ěněné podobě m oč í.

Po podání radioaktiv ně zna č ené dávky vorikonazolu lze zjistit v mo či po opakovaném intravenózním podání p řibližně 80 % radioaktivity a 83 % po opakovaném perorálním podání. V ětš ina (> 94 %) celkové radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vylou čí bě hem prvních 96 hodin.

Terminální pol oč as vorikonazolu závisí na dávce a př i (perorální) dávce 200 mg dosahuje přibližně

6 hodin. Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální po loč as u ž ite čn ým prediktorem hrom adění ani vyl učo vání vorikonazolu.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví

Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota C o 83 % max a AUC o 113 % vy šší než u zdravých mladých mužů (v ěk 18-45). V té ž e studii nebyly mezi zdravými τ star š ími mu ž i a zdravými sta rším i ž enami (≥ 65 let) pozorovány ž ádné významné rozdíly v hodnotách

C a AUC .

max τ

V klinickém programu se neprová dě ly ž ádné úpravy dávek na zákl adě pohlaví. Profil bezp ečnost i a plazmatické koncentrace u mužů a ž en byly podobné. Ž ádná úprava dávek podle pohlaví tedy není nutná.

Starší jedinci

Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých star ší ch mu žů ( ≥ 65 let) hodnota C max o 61 % a hodnota AUC o 86 % vy šší než u zdravých mladých mužů (18 -45 let). Žá dné významné τ rozdíly v hodnotách C a AUC nebyly pozorovány mezi zdravými starší mi ž enami ( ≥ 65 let) max τ a zdravými mladými ž enami (18-45 let).

V terapeutických studiích se neprovád ěly ž ádné úpravy dávek na zákl adě v ě ku. Byl pozorován vztah mezi plazmatickými koncentracemi a v ě kem. Profil bezpe čnos ti vorikonazolu mladých a st arší ch pacient ů byl podobný, a proto nejsou u star š ích jedinc ů nutné ž ádné úpravy dávek (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Doporu č ené dávky u dě tí a dospívajících pacient ů jsou zalo ž eny na popula č ní farmakokinetické analýze údaj ů získaných od 112 imunokompromitovaných d ě tských pacient ů ve v ěku 2 až < 12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících paci entů ve v ěku ve věku 12 až < 17 let. Opakované intravenózní podání 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2x denn ě a opakované perorální podání (po pou ž ití pr áš ku pro perorální suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg 2x denně bylo hodnoceno ve 3 pediatrických farmakokinetických studiích. Intravenózní nasycovací dávka 6 mg/kg 2x denn ě v den 1 následovaná intravenózní dávkou 4 mg/kg 2x denn ě a perorálními tabletami 300 mg 2x denn ě byly hodnoceny v jedné farmakokinetické studii s dospívajícími. U dě tských pacient ů b yla v porovnání s dosp ě lými pozorována v ětš í variabilita mezi subjekty.

Ze srovnání farmakokinetických dat d ět ské a dosp ě lé populace vyplývá, ž e př edpokládaná celková expozice (AUC ) u dětí byla po podání nasycovací dávky 9 mg/kg intravenóz ně srovnatelná s expozicí τ u dosp ělý ch po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenóz ně. Př edpokládané celkové expozice u dě tí po intravenózní udr ž ovací dávce 4 respektive 8 mg/kg 2x denn ě byly srovnatelné s expozicemi u dosp ě lých po intravenózní dávce 3 respektive 4 mg/kg 2x denn ě. Př edpokládaná celková expozice u dě tí po perorální udr ž ovací dávce 9 mg/kg (maxim álně 350 mg ) 2x denně byla srovnatelná s expozicí u dosp ě lých po dávce 200 mg perorál ně 2x denn ě . Intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou expozici vorikonazolu p řibližně 2krát vy šší než perorální dávka 9 mg/kg.

Vy šší intravenózní udr ž ovací dávka u d ě tských pacient ů v porovnání s dosp ělým i odráž í vyšší elimina č ní kapacitu u d ě tských pacient ů díky v ětší mu pom ě ru velikosti jater k velikosti celého t ě la.

Perorální biologická dostupnost m ůž e být omezená u d ěts kých pacient ů s malabsorpcí a velmi nízkou t ě lesnou hmotností vzhledem k v ě ku. V t ěc hto př ípadech je doporu č eno intravenózní podání vorikonazolu.

Systémové expozice vorikonazolu u v ětš iny adolescentních pacient ů b yly srovnatelné s expozicemi u dosp ě lých u ž ívajících stejný dávkovací re žim . Nicm éně u ně kterých ml adších dospívajících s nízkou t ě lesnou hmotností byly pozorovány ni žší s ystémové expozice vorikonazolu v porovnání s dos pě lými.

Je prav děpodob né, ž e u t ě chto subjekt ů m ůž e být vorikonazol metabolizován sp íš e jako u d ě tí než u dosp ě lých. Na základ ě popula č ní farmakokinetické analýzy by adolescenti ve věku 12 -14 let vá ží cí mén ě než 50 kg m ě li užíva t děts ké dávky (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Ve studii s jednorázovou perorální dávkou (200 mg) u jedinc ů s normální funkcí ledvin a s mírnou

(clearance kreatininu 41-60 ml/min) až t ěžk ou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu

< 20 ml/min) nebyla farmakokinetika vorikonazolu poruchou funkce ledvin význam ně ovliv něna.

Vazba vorikonazolu na plazmatické bílkoviny byla u jedinc ů s r ů zným stupněm poruchy funkce ledvin podobná (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater

Po jednorázové perorální dávce (200 mg) byla hodnota AUC u jedinc ů s mírnou až s tředně t ěžk ou cirhózou jater (stup eň A a B podle klasifikace dle Childa a Pugha) o 233 % vy šší než u jedinc ů s normální funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivn ěna.

Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUC u jedin ců se s tř edn ě t ěžk ou τ cirhózou jater (stup eň B p odle klasifikace dle Childa a Pugha), kteř í dostávali udr ž ovací dávku

100 mg dvakrát denně a jedin ců s normální funkcí jater, kteř í dostávali dávku 200 mg dvakrát denn ě, podobná. Ž ádné farmakokinetické údaje pro pacienty s t ěžk ou cirhózou jater (stup eň C po dle klasifikace dle Childa a Pugha) nejsou k dispozici (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Př edklinické údaje vztahující se k bez pečn osti

Studie toxicity s podáním opakovaných dávek vorikonazolu prokázaly, ž e cílovým orgánem jsou játra.

K hepatotoxicit ě docházelo p ř i plazmatických expozicích podobných jako p ř i terapeutických dávkách u lidí, po dobně jako je tomu u jiných antimykotik. U potkan ů, my ší a p s ů vorikonazol také indukoval minimální zm ěny u nadledvin. Konvenční studie farmakologické bezpe čn osti, genotoxicity nebo karcinogenního potenciálu neprokázaly zv láštní riziko pro člověka .

V reproduk čních studiích bylo zji ště no, ž e vorikonazol je u potk anů teratogenní a embryotoxický u králík ů př i systémových expozicích rovnajících se hodnotám dosa ž ených u lidí př i podávání terapeutických dávek. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potk anů př i expozicích nižších , než jsou hodnoty dosahované u lidí p ř i terapeutických dávkách, prodlu ž oval vorikonazol délku gestace a porodu a vyvolával dystokii s následnou mortalitou u matek a snižoval perinatální přežíván í mlá ďat . Ú čin ky na porod jsou pravd ěpodobně zpro stř edkovávány druhově spe cifickými mechanismy, v če t ně sní ž ení hladin estradiolu, a jsou ve shod ě s ú č inky pozorovanými u jiných azolových antimykotik.

Podávání vorikonazolu nevyvolalo ž ádnou poruchu fertility samic nebo sam ců pot k anů př i expozicích podobných hodnotám dosa ž eným u lidí p ř i podávání terapeutických dávek.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety :

Monohydrát laktózy

P ř edbobtnalý kukuřičný š krob

Sodná s ů l kroskarmelózy

Povidon

Magnesium-stearát

Potahová vrstva :

Hypromelóza 2910/6 (E 464)

Monohydrát laktózy

Oxid titaničitý (E 171)

Triacetin

6.2 Inkompatibility

Neuplat ň uje se.

6.3 Doba pou ž itelnosti

2 roky

6.4 Z vláštní opatř ení pro uchovávání

Tento lé čiv ý p ř ípravek nevy ž aduje ž ádné zv láš tní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Potahované tablety jsou baleny do PVC/PVDC/Al blistr u a vloženy do krabičk y.

Velikosti balení:

2,10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 500, 1000 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být v šech ny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽ ITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Pikrtova 1737/1a, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika

8. REGI STRAČN Í Č ÍSLO /REGISTRAČNÍ ČÍSLA

26/317/13-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽEN Í REGISTRACE

Datum první registrace: 11. 9. 2013

Datum posledního prodloužení registrace: 22. 2. 2018

10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 3. 2026