Vortioxetin

SPC227900

Sp. zn. sukls341063/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vortioxetin Viatris 5 mg potahované tablety

Vortioxetin Viatris 10 mg potahované tablety

Vortioxetin Viatris 15 mg potahované tablety

Vortioxetin Viatris 20 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Přípravek Vortioxetin Viatris 5 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje vortioxetin -hydrobromid odpovídající 5 mg vortioxetinu.

Přípravek Vortioxetin Viatris 10 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje vortioxetin -hydrobromid odpovídající 10 mg vortioxetinu.

Přípravek Vortioxetin Viatris 1 5 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje vortioxetin -hydrobromid odpovídající 1 5 mg vortioxetinu.

Přípravek Vortioxetin Viatris 20 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje vortioxetin -hydrobromid odpovídající 20 mg vortioxetinu.

Úplný seznam pomocných látek , viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Přípravek Vortioxetin Viatris 5 mg potahované tablety

R ůžová podlouhlá potahovaná tableta s vyraženým „5“ na jedné straně a hladká na druhé straně , s rozměry přibližně 9 x 6 mm.

Přípravek Vortioxetin Viatris 10 mg potahované tablety

Žlutá podlouhlá potahovaná tableta s vyraženým „ 10 “ na jedné straně a hladká na druhé straně , s rozměry přibližně 9 x 6 mm.

Přípravek Vortioxetin Viatris 1 5 mg potahované tablety

Oranžová kulatá potahovaná tableta s vyraženým „ 1 5“ na jedné straně a hladká na druhé straně , s průměrem přibližně 6 mm.

Přípravek Vortioxetin Viatris 20 mg potahované tablety

Červená podlouhlá potahovaná tableta s vyraženým „ 20 “ na jedné straně a hladká na druhé straně , s rozměry přibližně 9 x 6 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Vortioxetin Viatris je indikován k léčbě depresivních epizod u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Úvodní a doporučená dávka přípravku Vortioxetin Viatris pro dospělé do 65 let je 10 mg vortioxetinu jednou denně.

V závislosti na individuální odpovědi pacienta může být dávka zvýšena na maximálně 20 mg vortioxetinu jednou denně nebo snížena na nejnižší možnou dávku 5 mg vortioxetinu jednou denně.

Po vymizení depresivních symptomů se doporučuje pro upevnění antidepresivní odpovědi pokračovat v léčbě po dobu nejméně 6 měsíců.

Ukončení léčby

Aby se zabránilo výskytu příznaků z vysazení, lze zvážit postupné snižování dávky (viz bod 4.8). Pro specifická doporučení týkající se harmonogramu snižování dávky u pacientů léčených přípravkem

Vortioxetin Viatris však nejsou k dispozici dostatečné údaje.

Zvláštní populace

Starší pacienti

U pacientů ve věku ≥ 65 let má být vždy jako úvodní dávka použita nejnižší účinná dávka 5 mg vortioxetinu jednou denně. Opatrnost se doporučuje při léčbě pacientů ve věku ≥ 65 let dávkami vyššími než 10 mg vortioxetinu jednou denně, pro něž jsou omezené údaje (viz bod 4.4).

Inhibitory cytochromu P450

Pokud je k léčbě vortioxetinem přidán silný inhibitor CYP2D6 (např. bupropion, chinidin, fluoxetin, paroxetin) , má být v závislosti na individuální odpovědi pacienta zvážena nižší dávka vortioxetinu (viz bod 4.5).

Induktory cytochromu P450

P okud je k léčbě vortioxetinem přidán širo k ospektrý induktor cytochromu P450 (např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin) , má být v závislosti na individuální odpovědi pacienta zvážena úprava dávkování vortioxetinu (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

Přípravek Vortioxetin Viatris se nemá používat u pediatrických pacientů ( do 18 let) s depresivní poruchou (MDD, major depressive disorder ), protože nebyla prokázána účinnost (viz bod 5.1).

Bezpečnost vortioxetinu u pediatrických pacientů je popsána v bodech 4.4, 4.8 a 5.1.

Porucha funkce ledvin nebo jater

Není zapotřebí upravovat dávku podle funkce ledvin nebo jater (viz bod y 4.4 a 5.2).

Způsob podání

Přípravek Vortioxetin Viatris je určen k perorálnímu podání.

Potahované tablety mohou být užívány s jídlem nebo nalačno.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné užívání s neselektivními inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) nebo selektivními inhibitory MAO-A (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

P oužití u p ediatrick é populace

Vortioxetin se nemá používat u dětí a dospívajících ve věku 7 až 17 let s MDD, protože nebyla prokázána účinnost (viz bod 5.1). Obecně byl profil nežádoucích účinků vortioxetinu u dětí a dospívajících podobný profilu pozorovanému u dospělých s výjimkou vyššího výskytu stavů souvisejících s bolestí břicha a vyšší ho výskyt u sebevražedných myšlenek konkrétně u dospívajících oproti dospělým (viz body 4.8 a 5.1). Sebevražedné chování (pokus o sebevraždu a sebevražedné myšlenky) a hostilita (převážně agresivita, opoziční chování a hněv) byly v klinických studiích mnohem častěji pozorovány u dětí a dospívajících léčených antidepresivy v porovnání s těmi, kteří dostávali placebo.

Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení

Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy

(příhod souvisejících se sebevraždou). Toto riziko přetrvává, dokud nedojde k významné remisi.

Jelikož se zlepšení stavu nemusí projevit během několika prvních nebo i více týdnů léčby, mají být pacienti pečlivě sledováni, dokud k tomuto zlepšení nedojde. Všeobecnou klinickou zkušeností je, že se riziko sebevraždy může v časných stadiích uzdravování zvýšit.

Pacienti, kteří mají v anamnéze výskyt příhod souvisejících se sebevraždou, nebo ti, kteří vykazují významný stupeň sebevražedné představivosti před zahájením léčby, mají vyšší riziko sebevražedných myšlenek nebo pokusů o sebevraždu a mají být během léčby pečlivě sledováni. Metaanalýza placebem kontrolovaných klinických studií prováděných u dospělých s psychiatrickými poruchami prokázala ve srovnání s placebem vyšší riziko sebevražedného chování u mladých dospělých do 25 let léčených antidepresivy.

Pacienti, a zvláště ti, kteří mají zvýšené riziko, mají být během léčby pečlivě sledováni, a to především na začátku léčby a po změně dávkování. Pacienti (a jejich pečovatelé ) musí být upozorněni, že je nutné sledovat jakékoliv zhoršení jejich stavu, vznik sebevražedného chování nebo myšlenek a neobvyklých změn chování a na to, že pokud se tyto příznaky objeví, musí okamžitě vyhledat lékařskou pomoc.

Epileptické záchvaty

Epileptické záchvaty jsou potenciálním rizikem užívání antidepresiv. Léčba vortioxetinem má být zahájena s opatrností u pacientů s epilept ickými záchvaty v anamnéze, nebo s nestabilní epilepsií (viz bod 4.5). Léčba má být ukončena, pokud se u pacienta objeví epileptické záchvaty nebo se zvýší jejich četnost.

Serotoninový syndrom (SS) nebo neuroleptický maligní syndrom (NMS)

S erotoninový syndrom (SS) nebo neuroleptický maligní syndrom (NMS), potenciálně život ohrožující stavy, se mohou objevit při léčbě vortioxetinem. Riziko SS nebo NMS vzrůstá při současném užívání serotonergních léčivých látek (včetně opioidů a triptanů), přípravků narušujících metabolismus serotoninu (včetně IMAO), antipsychotik a dalších antagonistů dopaminu. Pacienti musí být sledováni kvůli případným známkám a příznakům SS nebo NMS (viz body 4.3 a 4.5).

Příznaky s erotoninov ého syndromu zahrnuj í změny duševního stavu (např. agitovanost, halucinace, kóma), nestabilit u autonomních funkcí (např. tachykardie, nestabilní krevní tlak, hypertermie), odchylky neuromuskulárních funkcí (např. hyperreflexie, porucha koordinace pohybů ) a/nebo

gastrointestinální příznaky (např. nauzea, zvracení, průjem). Pokud se tyto příznaky vyskytnou, léčba vortioxetinem musí být neprodleně přerušena a zahájena symptomatická léčba.

Mánie/hypománie

Vortioxetin má být používán s opatrností u pacientů s anamnézou mánie/hypománie. U pacientů, kteří vstoupí do manické fáze, je nutno léčbu tímto přípravkem ukončit.

Agresivita/agitovanost

Pacienti léčení antidepresivy, včetně vortioxetinu, mohou rovněž zaznamenat pocity agresivity, hněvu, agitovanosti a podrážděnosti. Stav pacienta i stav onemocnění musí být pečlivě monitorován. Pacienti

(a jejich pečovatelé) musí být poučeni, že mají vyhledat lékařskou pomoc, dojde -li k agresivnímu/agitovanému chování či nastane - li jeho zhoršení.

Krvácení

Poruchy krvácení jako je ekchymóza, purpura a další krvácivé stavy, jako gastrointestinální nebo gynekologické krvácení, byly při po užití antidepresiv se serotonergním účinkem, včetně vortioxetinu, hlášeny vzácně. SSRI/SNRI mohou zvýšit riziko poporodního krvácení a toto riziko se může potenciálně týkat rovněž vortioxetinu (viz bod 4.6). U pacientů užívajících antikoagulancia a/nebo jiné přípravky ovlivňující funkci trombocytů [např. atypická antipsychotika, fenothiaziny, většina tricyklických antidepresiv, nesteroidní antirevmatika (NSAID), kyselina acetylsalicylová (ASA)] (viz bod 4.5) a u pacientů se sklony ke krvácení nebo s poruchami krvácivosti se doporučuje opatrnost .

Hyponatremie

Hyponatremie, pravděpodobně způsobená nepřiměřeným uvolňováním antidiuretického hormonu

(SIADH), byla vzácně pozorována při léčbě antidepresivy se serotonergním účinkem (SSRI nebo

SNRI). U pacientů se zvýšeným rizikem (starší pacienti, pacienti s cirhózou jater nebo při současné léčbě přípravky, které mohou způsobit hyponatremii) je zapotřebí opatrnosti .

U pacientů se symptomatickou hyponatremií je zapotřebí zvážit ukončení léčby vortioxetinem a zavést příslušná léčebná opatření.

Glaukom

V souvislosti s užíváním antidepresiv, včetně vortioxetinu, byl hlášen výskyt mydriázy. Tento mydriatický účinek může vést k zúžení komorového úhlu oka a následně zvýšení nitroočního tlaku a glaukomu s uzavřeným úhlem. Při preskripci vortioxetinu pacientům se zvýšeným nitroočním tlakem nebo pacientům s rizikem akutního glaukomu se zúženým komorovým úhlem se doporučuje postupovat s opatrností .

Starší pacienti

Údaje o užití vortioxetinu u starších pacientů s depresivní epizodou jsou omezené. Proto má být postupováno s opatrností při léčbě pacientů ve věku ≥ 65 let dávkami vyššími než 10 mg vortioxetinu jednou denně (viz bod y 4.2, 4.8 a 5.2).

Porucha funkce ledvin nebo jater

Vzhledem k tomu, že jsou pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater zranitelní a jelikož jsou údaje o použití vortioxetinu u těchto subpopulací omezené, je třeba postupovat při léčbě těchto pacientů s opatrností (viz bod y 4.2 a 5.2).

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vortioxetin se extenzivně metabolizuje v játrech, primárně oxidací pomocí katalýzy CYP2D6 a v menší míře CYP3A4/5 a CYP2C9 (viz bod 5.2).

Možnost ovlivnění vortioxetinu jinými léčivými přípravky

Ireverzibilní neselektivní inhibitory MAO

Vzhledem k riziku serotoninového syndromu je vortioxetin kontraindikován v jakékoli kombinaci s ireverzibilními neselektivními IMAO. Léčba vortioxetinem nesmí být zahájena dříve než 14 dní po ukončení léčby ireverzibilními neselektivními IMAO. Léčba vortioxetinem musí být ukončena nejméně 14 dní před začátkem léčby ireverzibilními neselektivními IMAO (viz bod 4.3).

Reverzibilní selektivní inhibitor MAO-A (moklobemid)

Kombinace vortioxetinu s reverzibilním selektivním inhibitorem MAO -A, jako je moklobemid, je kontraindikována (viz bod 4.3). Pokud je však taková kombinace nutná, přidaný přípravek má být podáván v minimální dávce a při pečlivém sledování z důvodu možného vzniku serotoninového syndromu (viz bod 4.4).

Reverzibilní neselektivní inhibitor MAO (linezolid)

Kombinace vortioxetinu se slabým reverzibilním neselektivním inhibitorem MAO (např. antibiotikum linezolid) je kontraindikována (viz bod 4.3). Pokud je však tato kombinace nutná, přidaný přípravek m á být podáván v minimální dávce a při pečlivém sledování z důvodu možného vzniku serotoninového syndromu (viz bod 4.4).

Ireverzibilní selektivní inhibitor MAO-B (selegilin, rasagilin)

I když se v případě selektivních inhibitorů MAO - B předpokládá nižší riziko serotoninového syndromu než u inhibitorů MAO - A, kombinace vortioxetinu s ireverzibilním inhibitorem MAO -B selegilinem nebo rasagilinem musí být podávána s opatrností. Při současném užívání je zapotřebí pečlivé sledování kvůli možnému vzniku serotoninového syndromu (viz bod 4.4).

Serotonergně působící léčivé přípravky

Současné podávání se serotonergně působícími léčivými přípravky např. s opi oidy (včetně tramadolu) a triptany (včetně sumatriptanu) může vést ke vzniku serotoninového syndromu (viz bod 4.4).

Třezalka tečkovaná

Současné užívání antidepresiv se serotonergním účinkem a rostlinných přípravků obsahujících třezalku tečkovanou ( Hypericum perforatum ) může vést k vyššímu výskytu nežádoucích účinků včetně serotoninového syndromu (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky snižující práh pro vznik epileptických záchvatů

Antidepresiva se serotonergním účinkem mohou snižovat práh pro vznik epileptických záchvatů. Při současném užívání s léčivými přípravky, které také mohou snižovat práh pro vznik záchvatů

[antidepresiva (tricyklická, SSRI, SNRI), neuroleptika (fenothiaziny, thioxanteny a butyrofenony), meflochin, bupropion a tramadol], je zapotřebí zvýšené opatrnosti (viz bod 4.4).

ECT (elektrokonvulzivní terapie)

Nejsou k dispozici klinické zkušenosti se současným podáváním vortioxetinu a ECT, proto je zapotřebí opatrnosti.

Inhibitory CYP2D6

Expozice vortioxetinu se podle hodnoty plochy pod křivkou (AUC) zvýšila 2,3x při současném podávání vortioxetinu v dávce 10 mg/den s bupropionem (silný inhibitor CYP2D6) v dávce 150 mg 2x denně po dobu 14 dnů zdravým dobrovolníkům. Současné podávání vyústilo ve vyšší výskyt nežádoucích účinků, pokud byl bupropion přidán k vortioxetinu, než když byl vortioxetin přidán k

bupropionu. Podle individuální odpovědi pacienta je třeba zvážit snížení dávky vortioxetinu, pokud je k terapii vortioxetinem přidán silný inhibitor CYP2D6 (např. bupropion, chinidin, fluoxetin, paroxetin) (viz bod 4.2).

Inhibitory CYP3A4 a inhibitory CYP2C9 a CYP2C19

Po přidání vortioxetinu zdravým dobrovolníkům, kterým byl předtím podáván už 6 dní ketokonazol

(inhibitor CYP3A4/5 a glykoproteinu P) v dávce 400 mg/den nebo 6 dní flukonazol (inhibitor

CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4/5) v dávce 200 mg/den, bylo pozorováno 1,3x nebo 1,5x zvýšení hodnoty AUC vortioxetinu. Není zapotřebí upravovat dávku.

U zdravých dobrovolníků nebyl pozorován žádný inhibiční efekt jednotlivé dávky 40 mg omeprazolu

(inhibitor CYP2C19) na farmakokinetiku vortioxetinu po opakované dávce.

Interakce u osob s pomalým metabolismem substrátů CYP2D6

Současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (jako je itrakonazol, vorikonazol, klarithromycin, telithromycin, nefazodon, konivaptan a mnoho inhibitorů HIV - proteáz) a inhibitorů CYP2C9 (jako je flukonazol a amiodaron) osobám s pomalým metabolismem substrátů CYP2D6 (viz bod 5.2) nebylo speciálně zkoumáno, ale předpokládá se, že u těchto pacientů povede ke zvýšené expozici vortioxetin u v porovnání se středně silným účinkem popsaným výše. P okud je podáván silný inhibitor CYP3A4 nebo CYP2C9 osobám s pomalým metabolismem substrátů CYP2D6, lze v závislosti na individuální odpovědi pacienta zváž it snížení dávky vortioxetinu .

Induktory cytochromu P450

Po přidání jednotlivé dávky 20 mg vortioxetinu zdravým dobrovolníkům, kterým byl před tím 10 dní podáván rifampicin (širok ospektr ý induktor izozymů CYP) v dávce 600 mg/den, bylo pozorováno

72% snížení hodnoty AUC vortioxetinu. Pokud je vortioxetin kombinován s širok ospektr ým induktorem cytochromu P450 (např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin) , lze v závislosti na individuální odpovědi pacienta zváž it úprava dávkování (viz bod 4.2).

Alkohol

P ři podání vortioxetinu v jednotlivých dávkách 20 mg nebo 40 mg zdravým dobrovolníkům, kterým byl zároveň podán ethanol v jednotlivé dávce 0,6 g/kg, nebyl pozorován žádný vliv na farmakokinetiku vortioxetinu nebo ethanolu , ani významné narušení kognitivních funkcí ve srovnání s placebem. Během léčby antidepresivy se však nedoporučuje konzumovat alkohol.

Kyselina acetylsalicylová

Nebylo pozorováno ovlivnění farmakokinetiky vortioxetinu podávaného opakovaně zdravým dobrovolníkům, kterým byla zároveň podávána opakovaně kyselina acetylsalicylová v dávce

150 mg/den.

Potenciál vortioxetinu ovlivnit jiné léčivé přípravky

Antikoagulancia a antiagregancia

Při současném podávání opakovaných dávek vortioxetinu se stabilní dávkou warfarinu nebyly u zdravých dobrovolníků pozorovány žádné významné účinky na hodnotu INR, protrombinu ani plazmatickou hladinu R-/S- warfarinu ve srovnání s placebem. Také při současném podávání opakovaných dávek vortioxetinu s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 150 mg/den nebyl ve srovnání s placebem pozorován u zdravých dobrovolníků žádný významný inhibiční účinek na agregaci trombocytů ani na farmakokinetiku kyseliny acetylsalicylové nebo salicylové. Je však zapotřebí opatrnosti v případě kombinace vortioxetinu s perorálními antikoagulancii nebo antiagregancii nebo přípravky používanými k úlevě od bolesti (např. kyselina acetylsalicylová (ASA) nebo nesteroidní antirevmatika) z důvodu možného zvýšení rizika krvácení vlivem farmakodynamické interakce (viz bod 4.4).

Substráty cytochromu P450

V podmínkách in vitro vortioxetin neprokázal žádný relevantní potenciál k inhibici ani indukci izoenzymů cytochromu P450 (viz bod 5.2).

Při opakovaném podávání vortioxetinu nebyl u zdravých dobrovolníků pozorován inhibiční účinek na tyto izoenzymy cytochromu P450: CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5 (ethinylestradiol, midazolam), CYP2B6 (bupropion), CYP2C9 (tolbutamid, S-warfarin), CYP1A2 (kofein), ani

CYP2D6 (dextromethorfan).

Nebyly pozorovány žádné farmakodynamické interakce. Ve srovnání s placebem nebylo pozorováno žádné významné narušení kognitivních funkcí při současném podání vortioxetinu a jednotlivé dávky

10 mg diazepamu. P ři současném podávání vortioxetinu a kombinované perorální antikoncepce (30 μg ethinylestradiolu / 150 μg levonorgestrelu) nebyly ve srovnání s placebem pozorován y žádné významné účinky na hladinu pohlavních hormonů .

Lithium, tryptofan

P ři současné expozici lithiu v ustáleném stavu a opakovaném podávání vortioxetinu zdravým dobrovolníkům nebyl pozorován klinicky významný účinek. Existují však hlášení o výraznějším účinku, pokud byla podávána antidepresiva se serotonergním účinkem současně s lithiem nebo tryptofanem. Při současném podávání vortioxetinu s těmito léčivými přípravky je tedy zapotřebí opatrnosti.

Interference se screeningovými testy moči na přítomnost návykových látek

U pacientů, kteří užívali vortioxetin, byly hlášeny falešně pozitivní výsledky testů používajících metodu enzymové imunoanalýzy ke stanovení přítomnosti met h adonu v moči. Interpretaci pozitivních výsledků screeningových testů na přítomnost návykových látek v moči musí být věnována zvýšená pozornost a musí být zváženo potvrzení jiným analytickým postupem (například pomocí chromatografických metod).

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotens t ví

Údaje o podávání vortioxetinu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

U novorozenců, jejichž matky užívaly do pozdních stadií těhotenství serotonergní přípravky, se mohou vyskytnout následující příznaky: respirační tíseň, cyanóza, apnoe, epileptické záchvaty, nestabilní tělesná teplota, obtíže s krmením, zvracení, hypoglykemie, hypertonie, hypotonie, hyperreflexie, tremor, neklid, podrážděnost, letargie, neutišitelný pláč, somnolence a poruchy spánku. Tyto symptomy mohou být způsobeny serotonergními účinky nebo se jedná o příznaky z vysazení. Ve většině případů se tyto komplikace vyskytly okamžitě nebo brzy (do 24 hodin) po porodu.

Epidemiologické údaje naznačují, že užívání SSRI během těhotenství, zvláště v jeho pozdním stadiu, může zvýšit riziko vzniku perzistující plicní hypertenze novorozenců (PPHN). Ačkoliv nebyly provedeny studie zkoumající souvislost mezi PPHN a terapií vortioxetinem, s přihlédnutím k odpovídajícímu mechanismu účinku (zvýšení koncentrací serotoninu), potenciální riziko nemůže být vyloučeno.

Vortioxetin má být podáván těhotným ženám pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převažuje nad potenciálním rizikem pro plod.

Observační údaje poskytly důkazy o zvýšeném riziku (méně než dvojnásobném) poporodního krvácení po expozici SSRI nebo SNRI během posledního měsíce před porodem. Třebaže žádné studie nezkoumaly souvislost mezi léčbou vortioxetinem a poporodním krvácením, ex istuje vzhledem k souvisejícímu mechanismu účinku potenciální riziko, že k němu dojde (viz bod 4.4).

Kojení

Dostupné údaje u zvířat prokázaly vylučování vortioxetinu a jeho metabolitů do mateřského mléka.

Očekává se, že se vortioxetin bude vylučovat do lidského mateřského mléka (viz bod 5.3).

Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání vortioxetinu.

Fertilita

Ve studiích fertility u samců a samic potkanů nebyl zaznamenán vliv vortioxetinu na fertilitu, kvalitu spermatu nebo páření (viz bod 5.3).

Případy hlášené u člověka při užívání léčivých přípravků z podobné farmakologické třídy antidepresiv

(SSRI) ukázaly, že ovlivnění kvality spermatu je reverzibilní. Vliv na fertilitu u člověka nebyl dosud pozorován.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vortioxetin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Protože však byly hlášeny nežádoucí účinky, jako například závratě, pacienti mají být opatrní, pokud řídí dopravní prostředky nebo obsluhují nebezpečné stroje, obzvláště při zahájení léčby vortioxetinem nebo při změně dávkování.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějším nežádoucím účinkem byla nauzea.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže s užitím následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10); časté

(≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit). Seznam je založen na údajích z klinických studií a zkušenostech po uvedení přípravku na trh.

• Na z á klad ě v ý skytu p ří pad ů po uveden í p ří pravku na trh

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nauzea

Nauzea byla zpravidla lehk á nebo středně těžká a vyskytla se během prvních dvou týdnů léčby.

Účinky byly obvykle přechodné a nevedly obyčejně k ukončení terapie. Gastrointestinální nežádoucí účinky, jako například nauzea, se vyskytly častěji u žen než u mužů.

Starší pacienti

U dávek ≥ 10 mg vortioxetinu jednou denně byly příznaky z vysazení ve studiích vyšší u pacientů ve věku ≥ 65 let.

U dávek ≥ 20 mg vortioxetinu jednou denně byla incidence nauzey a obstipace vyšší u pacientů ve věku ≥ 65 let (42 % a 15 % v uvedeném pořadí) , než u pacientů ve věku < 65 let (27 % a 4 % v uvedeném pořadí) (viz bod 4.4).

Sexuální dysfunkce

V klinických studiích byla sexuální dysfunkce hodnocena s po užitím Arizonské škály sexuálních funkcí (ASEX , Arizona Sexual Experience Scale ). Dávky od 5 do 15 mg nevykázaly rozdíly oproti placebu. Avšak dávka 20 mg vortioxetinu byla spojována s nárůstem sexuální dysfunkce (TESD) (viz bod 5.1). Po uvedení přípravku na trh byly také hlášeny případy sexuální dysfunkce při dávkách vortioxetinu nižších než 20 mg.

Skupinový účinek

Epidemiologické studie – především ty, které byly provedené u pacientů ve věku od 50 let – ukázaly zvýšené riziko fraktur kostí u pacientů, kteří užívají přípravky ze související farmakologické skupiny antidepresiv (SSRI nebo TCA). Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám a není známo, zda je toto riziko také relevantní pro vortioxeti n.

Pediatrická populace

Celkem bylo vortioxetinem léčeno 304 dětí ve věku 7 až 11 let a 308 dospívajících ve věku 12 až

17 let s depresivní poruchou (MDD) ve dvou dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích.

Obecně byl profil nežádoucích účinků vortioxetinu u dětí a dospívajících podobný profilu pozorovanému u dospělých až na vyšší výskyt stavů souvisejících s bolestí břicha a vyšší výskyt sebevražedných myšlenek zejména u dospívajících oproti dospělým (viz bod 5.1).

Byly provedeny dvě dlouhodobé otevřené pokračující studie s dávkami vortioxetinu 5 až 20 mg/den a s délkou léčby 6 měsíců (n = 662) a 18 měsíců (n = 94). Celkově byl profil bezpečnosti a snášenlivosti vortioxetinu u pediatrické populace po dlouhodobém užívání srovnatelný s výsledky pozorovanými po krátkodobém užívání.

Příznaky po ukončení léčby vortioxetinem

V klinických studiích byly systematicky hodnoceny příznaky z vysazení po náhlém ukončení léčby vortioxetinem. Ve výskytu nebo povaze příznaků z vysazení po léčbě vortioxetinem nebyl zjištěn žádný klinicky relevantní rozdíl oproti placebu (viz bod 5.1). Případy popisující příznaky z vysazení byly hlášeny po uvedení přípravku na trh a zahrnovaly příznaky, jako jsou závratě, bolest hlavy, senzorické poruchy (včetně parestézií, pocitů elektrického šoku), poruchy spánku (včetně insomnie), nauzea a/nebo zvracení, úzkost, podrážděnost, agitovanost, únava a tremor. Tyto příznaky se mohou objevit během prvního týdne po ukončení podávání vortioxetinu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Požití vortioxetinu v klinických studiích v dávkovém rozmezí od 40 mg do 75 mg způsobilo zhoršení následujících nežádoucích účinků: nauzea, posturální závratě, průjem, abdominální diskomfort, generalizovaný pruritus, somnolence a návaly horka.

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh se týkají převážně předávkování vortioxetinem v dávkách až do 80 mg. Ve většině případů nebyly hlášeny žádné symptomy nebo byly hlášeny lehké symptomy.

Nejčastěji hlášenými symptomy byly nauzea a zvracení.

Zkušenosti s předávkováním vortioxetinem v dávkách nad 80 mg jsou omezené. Při dávkách několikrát vyšších , než je terapeutická dávka , byly hlášeny případy epileptických záchvatů a serotoninový syndrom.

Léčba předávkování se má skládat z léčby klinických symptomů a odpovídajícího monitoringu.

Doporučuje se sledovat pacienta ve specializovaném prostředí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika; Jiná antidepresiva, ATC kód: N06AX26

Mechanismus účinku

Předpokládá se, že mechanismus účinku vortioxetinu je ve vztahu k jeho přímé modulaci aktivity serotonergního receptoru a inhibici přenašeče serotoninu (5 - HT). Neklinické údaje naznačují, že vortioxetin je antagonista receptorů 5 -HT , 5-HT a 5-HT , parciální agonista receptoru 5 -HT ,

3 7 1D 1B agonista receptoru 5-HT a inhibitor přenašeče 5 - HT, což vede k modulaci neurotransmise v několika

1A systémech včetně především serotoninového, ale pravděpodobně také norepinefrinového , dopaminového, histaminového, acetylcholinového, GABA a glutamátového. Tato multimodální aktivita se považuje za příčinu účinků podobných antidepresivnímu a anxiolytickému, za zlepšení kognitivních funkcí, učení a paměti, které byly pozorovány u vortioxetinu ve studiích na zvířatech.

P řesný podíl jednotlivých principů, z e kterých se skládá farmakodynamický profil, však není znám.

P ři extrapolaci údajů ze studií na zvířatech na člověka je zapotřebí opatrnosti.

Byly provedeny dvě klinické studie s použitím pozitronové emisní tomografie (PET) a ligandů přenašeče 5 -HT (11C-MADAM nebo 11C- DASB), kdy se kvantitativně zjišťovala obsazenost přenašeče

5- HT v mozku při podání různě vysokých dávek. Průměrná míra obsazenosti přenašeče 5 -HT v nucleus raphe byla 50 % při dávce 5 mg/den, 65 % při dávce 10 mg/den a zvýšila se nad 80 % při dávce 20 mg/den.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost vortioxetinu byla hodnocena v klinickém programu, který zahrn oval více než

6700 pacientů, z nichž více než 3700 bylo léčeno vortioxetinem v krátkodobých (≤ 12týdenních) studiích depresivní poruchy (MDD). Pro zjišťování krátkodobé účinnosti vortioxetinu u depresivní poruchy u dospělých a u starších osob bylo provedeno 12 dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, 6 nebo 8týdenních studií s fixní dávkou. Účinnost vortioxetinu byla prokázána v nejméně jedné dávkové skupině napříč 9 z 12 studií, kde byl vykázán nejméně 2bodový rozdíl oproti placebu podle stupnice MADRS (Stupnice Montgomeryho a Asbergové pro posuzování deprese ,

Montgomery and Åsberg Depression Rating Scale ) nebo podle celkového skór e 24položkové stupnice

HAM-D (Hamiltonova stupnice pro posuzování deprese , Hamilton Depression Rating Scale ). Tato

24 zjištění byla též potvrzena klinickou významností poměru respondérů a remitérů, dále též zlepšením skór e CGI-I ( Celkový klinický dojem – globální zlepšení , Clinical Global Impression – Global

Improvement ). Účinnost vortioxetinu se zvyšovala se zvyšující se dávkou.

Účinnost v jednotlivých studiích byla potvrzena metaanalýzou (MMRM) průměrné změny oproti výchozí hodnotě u celkového skór e MADRS v týdnu 6 nebo 8 u krátkodobých, placebem kontrolovaných studií u dospělých. V metaanalýze celkový průměrný rozdíl oproti placebu byl statisticky signifikan tní: - 2,3 bodů (p = 0,007), - 3,6 bodů (p < 0,001), a - 4,6 bodů (p < 0,001) u dávek

5, 10, a 20 mg/den v uvedeném pořadí; dávka 15 mg/den nebyla v metaanalýze oddělena od placeba, ale průměrný rozdíl oproti placebu byl -2,6 bod ů. Účinnost vortioxetinu je po tvrzena souhrnnou analýzou respondérů, ve které je podíl respondérů v rozmezí od 46 % do 49 % u vortioxetinu oproti

34 % u placeba (p < 0,01; NRI analýza).

Vortioxetin dále ještě prokázal účinnost v rozmezí dávek 5 -20 mg/den u široké ho spektra depresivních příznaků (hodnoceno zlepšením skór e všech jednotlivých položek stupnice MADRS).

Účinnost vortioxetinu v dávce 10 nebo 20 mg/den byla dále prokázána ve 12týdenní, dvojitě zaslepené studii s flexibilní dávkou v porovnání s agomelatinem v dávce 25 nebo 50 mg/den u pacientů s depresivní poruchou.

Vortioxetin byl statisticky signifikantně lepší než agomelatin, jak bylo zjištěno zlepšením celkového skór e MADRS a potvrzeno klinickou významností, což bylo demonstrováno podílem respondérů a remitérů dle CGI -I.

Udržovací léčba

Přetrvávání antidepresivního účinku bylo prokázáno ve studii prevence relapsu. Pacienti v remisi po úvodním 12týdenním otevřeném období léčby vortioxetinem byli randomizováni do skupin s dávkou 5 nebo 10 mg vortioxetinu/den nebo s placebem. Byli sledováni kvůli relapsu ve dvojitě zaslepeném období, nejméně po dobu 24 týdnů (v rozmezí 24 až 64 týdnů). Vortioxetin byl superiorní vůči placebu (p = 0,004) podle primárního měřítka účinnosti, což byla doba do relapsu depresivní poruchy.

Zjištěný poměr rizika 2,0 znamená, že riziko relapsu bylo 2x vyšší ve skupině s placebem než ve skupině s vortioxetinem.

Starší osoby

V 8týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s pevně stanovenou dávkou u starších pacientů s depresí (ve věku 65 let a více, n = 452, z nichž bylo 156 léčeno vortioxetinem) byl vortioxetin v dávce 5 mg/den superiorní vůči placebu podle zlepšení zjištěného celkovými skór e škál

MADRS a HAM-D . Účinek pozorovaný po vortioxetinu dosáhl rozdílu 4,7 bodů proti placebu v

24 celkovém skór e MADRS v týdnu 8 (analýza MMRM).

Pacienti s těžkou depresí nebo s depresí a vysokou úrovní úzkostných příznaků

U dospělých těžce depresivních pacientů (úvodní celkové skór e MADRS ≥ 30) a u depresivních pacientů s vysokou úrovní úzkostných příznaků (úvodní celkové skór e HAM- A ≥ 20) byla prokázána účinnost vortioxetinu v krátkodobých studiích u dospělých (celkový průměrný rozdíl proti placebu v celkovém skór e MADRS v týdnu 6 nebo 8 se pohyboval v rozmezí 2,8 až 7,3 bodů a 3,6 až 7,3 bodů dle uvedeného pořadí (analýza MMRM)). Vortioxetin byl též účinný u takových pacientů ve studii zaměřené na starší pacienty.

Přetrvávání antidepresivního účinku bylo též prokázáno u této populace pacientů v dlouhodobé studii prevence relapsu.

Vliv vortioxetinu na skóre DSST (Digit Symbol Substitution Test), UPSA (the University of California

San Diego Performance- Based Skills Assessment) (objektivní měřítka) a PDQ (the Perceived Deficits

Questionnaire) a CPFQ (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire) (subjektivní měřítka)

Účinnost vortioxetinu (5 - 20 mg/den) u pacientů s depresivní poruchou (MDD) byla zjišťována ve 2 krátkodobých, placebem kontrolovaných studiích u dospělých a 1 studii u starších pacientů .

Vortioxetin měl statisticky významný efekt na DSST oproti placebu, rozsah se pohyboval od Δ = 1,75

(p = 0,019) do 4,26 (p < 0,0001) v případě 2 studií u dospělých a Δ = 2,79 (p = 0,023) v případě studie u starších pacientů. V metaanalýze (ANCOVA, LOCF) průměrné změny z výchozího počtu správných symbolů DSST se vortioxetin ve všech třech studiích odlišoval od placeba (p < 0,05) se standardizovanou velikostí účinku 0,35. Po přizpůsobení pro změnu v MADRS celkové skór e metaanalýzy těchto tří studií ukázal o , že se vortioxetin odlišoval od placeba (p < 0,05) se standardizovanou velikostí účinku 0,24.

V jedné studii byl pomocí UPSA hodnocen účinek vortioxetinu na funkční kapacitu. Vortioxetin se statisticky lišil od placeba, s výsledkem 8, 0 u vortioxetinu oproti 5,1 bodům u placeba (p = 0,0003).

V jedné studii, kde bylo k posouzení použito PDQ, vykazoval vortioxetin superioritu oproti placebu, s výsledkem -14,6 u vortioxetinu a -10,5 u placeba (p = 0,002). Při vyhodnocení pomocí CPFQ se vortioxetin neodlišoval od placeba v subjektivních měřítkách, s výsledkem -8,1 u vortioxetinu oproti

-6,9 u placeba (p = 0,086).

Snášenlivost a bezpečnost

Bezpečnost a snášenlivost vortioxetinu byla stanovena v krátkodobých i dlouhodobých studiích v rozmezí dávek 5 až 20 mg/den. Údaje o nežádoucích účincích , viz bod 4.8. Výskyt insomnie a ni somnolence nebyl vyšší u vortioxetinu ve srovnání s placebem.

V klinických krátkodobých i dlouhodobých placebem kontrolovaných studiích byly systematicky vyhodnocovány případné příznaky z vysazení po náhlém přerušení léčby vortioxetinem. V porovnání s

placebem nebyl zjištěn klinicky významný rozdíl ve výskytu nebo v povaze příznaků z vysazení po krátkodobé léčbě (6 - 12 týdnů) ani po dlouhodobé léčbě (24 - 64 týdnů) vortioxetinem.

Výskyt spontánně hlášených sexuálních nežádoucích účinků byl v krátkodobých i dlouhodobých klinických studiích s vortioxetinem nízký a podobný jako při podávání placeba. Ve studiích hodnocených Arizonskou škálou sexuálních funkcí (ASEX) nebyl podle celkového skór e této škály a výskytu sexuálních dysfunkcí vzniklých při léčbě ( treatment-emergent sexual dysfunction , TESD) vortioxetinem prokázán klinicky významný rozdíl ve výskytu symptomů sexuálních dysfunkcí v porovnání s placebem. Při dávce 20 mg/den byl pozorován vzestup TESD proti placebu (rozdíl výskytu 14,2 %, 95% CI [1,4; 27,0]).

Účinek vortioxetinu na sexuální funkce byl dále hodnocen v 8týdenní dvojitě zaslepené srovnávací studii s flexibilní dávkou (n = 424) oproti escitalopramu u pacientů léčených nejméně 6 týdnů pomocí

SSRI (citalopram, paroxetin nebo sertralin) s nízkou úrovní depresivních příznaků (výchozí hodnota

CGI- S ≤ 3) a s TESD způsobenými předchozí léčbou SSRI. Vortioxetin měl v dávce 10 -20 mg/den statisticky významně nižší výskyt TESD než escitalopram v dávce 10 - 20 mg/den, jak bylo změřeno pomocí změny celkového skóre CSFQ -14 (2,2 bodu, p = 0,013) v 8. týdnu. Podíl respondérů v

8. týdnu se ve skupině, které by podáván vortioxetin (162 (74,7 %)), významně nelišil oproti skupině, které byl podáván escitalopram (137 (66,2%)) (OR 1,5, p = 0,057). Antidepresivní účinek se udržel v obou léčebných skupinách. Vortioxetin se neliší od účinků placeba na tělesnou hmotnost, srdeční rytmus, krevní tlak v krátkodobých i dlouhodobých klinických studiích. V klinických studiích nebyly pozorovány klinicky významné změny funkce jater nebo ledvin.

Vortioxetin neprokázal klinicky významný účinek na parametry EKG, včetně intervalů QT, QTc, PR a

QRS u pacientů s depresivní poruchou. V podrobné studii hodnotící QTc u zdravých subjektů nebylo při dávkách až do výše 40 mg/den pozorováno prodloužení intervalu QTc.

Pediatrická populace

Byly provedeny dvě krátkodobé, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie účinnosti a bezpečnosti s pevně stanovenou dávkou (vortioxetin 10 mg/den a 20 mg/den) a s aktivní referenční látkou (fluoxetin); jedna studie u dětí ve věku 7 až 11 let s MDD a jedna studie u dospívajících ve věku 12 až 17 let s MDD. Studie zahrnovaly 4týdenní, jednoduše zaslepené zaváděcí období s podáváním placeba se standardizovanou psychosociální intervencí (léčení pacienti v e studii dětí n = 677 a ve studii do spívajících n = 777) a randomizováni byli pouze nereagující pacienti ze zaváděcího období studie (v e studii dětí n = 540, ve studii dospívajících n = 616).

Ve studii u dětí ve věku 7 až 11 let se v 8. týdn u průměrný účinek dvou dávek vortioxetinu 10 a

20 mg/den statisticky významně nelišil od placeba na základě celkového skóre revidované hodnoticí škály dětské deprese ( Children ‘ s Depression Rating Scale-Revised , CDRS- R), stejně jako aktivní referenční látka (fluoxetin v dávce 20 mg/den), a ni jednotlivé dávky vortioxetinu (10 a 20 mg/den) nevykazovaly nominálně významný rozdíl od placeba. Obecně byl profil nežádoucích účinků vortioxetinu u dětí podobný jako u dospělých až na vyšší výskyt bolesti břicha hlášený u dětí.

Přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků činilo 2,0 % u pacientů léčených vortioxetinem v dávce

20 mg/den, 1,3 % u pacientů léčených vortioxetinem v dávce 10 mg/den, 0,7 % u pacientů, kterým bylo podáváno placebo, a žádné přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků nenastalo u pacientů, kterým byl podáván fluoxetin. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky ve skupinách léčených vortioxetinem byly nauzea, bolest hlavy, zvracení, závratě a bolest břicha. Výskyt nauzey, zvracení a bolesti břicha byl vyšší ve skupinách s vortioxetinem než ve skupině s placebem. Sebevražedné myšlenky a chování byly hlášeny jako nežádoucí účinky během 4týdenního jednoduše zaslepeného zaváděcího období (placebo 2/677 [0,3 %]) a během 8týdenního období léčby (vortioxetin 10 mg/den

1/149 [0,7 %], placebo 1/153 [0,7 %]). Kromě toho byla u 5 pacientů během 8týdenního období léčby

(vortioxetin 20 mg/den 1/153 [0,7 %], placebo 1/153 [0,7 %] a fluoxetin 3/82 [3,7 %]) podle C-SSRS hlášena událost „nespecifické aktivní sebevražedné myšlenky“. Sebevražedné myšlenky a chování měřené podle škály hodnocení závažnosti sebevražedného jednání Columbia-Suicide Severity Rating

Scale (C- SSRS) byly obdobné u všech léčených skupin.

Podle celkového skóre revidované hodnoticí škály dětské deprese ( Children ‘ s Depression Rating

Scale-Revised , CDRS- R) nemělo ve studii u dospívajících ve věku 12 až 17 let podání vortioxetinu v dávce 10 mg/den ani 20 mg/den statisticky významně lepší výsledky oproti placebu. Aktivní referenční látka (fluoxetin v dávce 20 mg/den) se podle celkového skóre CDRS -R od placeba statisticky odlišovala. Obecně byl profil nežádoucích účinků vortioxetinu u dospívajících podobný profilu pozorovanému u dospělých až na vyšší výskyt bolesti břicha a sebevražedných myšlenek u dospívajících oproti dospělým. Přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků (většinou z důvodu sebevražedných myšlenek, nauzey a zvracení) bylo nej vyšší u pacientů léčených vortioxetinem v dávce 20 mg/den (5,6 %) oproti vortioxetinu v dávce 10 mg/den (2,7 %), fluoxetinu (3,3 %) a placebu (1,3 %). Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky u skupin léčených vortioxetinem byly nauzea, zvracení a bolest hlavy. Sebevražedné myšlenky a chování byly uváděny jako nežádoucí účinky během čtyřtýdenního jednoduše zaslepeného zaváděcího období (placebo 13/777 [1,7 %]) i během osmitýdenního období léčby (vortioxetin v dávce 10 mg/den 2/147 [1,4 %], vortioxetin v dávce

20 mg/den 6/161 [3,7 %], fluoxetin 6/153 [3,9 %], placebo 0/154 [0 %]). Sebevražedné myšlenky a chování měřené podle C - SSRS byly obdobné u všech léčených skupin.

Vortioxetin se nemá používat u pediatrických pacientů ( do 18 let) s depresivní poruchou (viz bod 4.2).

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s vortioxetinem u depresivní poruchy u dětí mladších 7 let ( informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Vortioxetin je pomalu a dobře absorbován po perorálním podání, plazmatická koncentrace dosahuje vrcholu během 7 až 11 hodin. Při opakovaných dávkách 5, 10 nebo 20 mg/den byly zjištěny průměrné hodnoty C v rozmezí 9 až 33 ng/ml. Absolutní biologická dostupnost je 75 %. Farmakokinetika max nebyla ovlivněna příjmem potravy (viz bod 4.2).

Distribuce

Průměrná hodnota distribučního objemu (V ) je 2600 l, což znamená extenzivní extravaskulární ss distribuci. Vortioxetin se na plazmatické bílkoviny váže ve vysoké míře (98 až 99 %) a vazba je nezávislá na plazmatické koncentraci vortioxetinu.

Biotransformace

Vortioxetin je extenzivně metabolizován v játrech, primárně oxidací pomocí katalýzy CYP2D6 a v menší míře CYP3A4/5 a CYP2C9 a následnou konjugací s kyselinou glukuronovou.

Nebyl pozorován inhibiční ani indukční efekt vortioxetinu ve studiích lékových interakcí na tyto izoenzymy CYP: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A4/5 (viz bod 4.5). Vortioxetin je slabý substrát a inhibitor glykoproteinu P.

Hlavní metabolit vortioxetinu není farmakologicky aktivní.

Eliminace

Průměrná hodnota eliminačního poločasu je 66 hodin a perorální clearance 33 l/h. Přibližně 2/3 neaktivních metabolitů vortioxetinu se vylučují močí a 1/3 stolicí. Pouze zanedbatelné množství samotného vortioxetinu se vylučuje stolicí. Ustáleného stavu plazmatické koncentrace se dosáhne přibližně za 2 týdny.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika je lineární a nezávislá na čase ve sledovaném dávkovém rozmezí 2,5 až 60 mg/den.

Ve shodě s poločasem dosahuje akumulační index hodnoty 5 až 6 v závislosti na AUC po

0-24h opakovaných dávkách v rozmezí 5 až 20 mg/den.

Zvláštní populace

Starší pacienti

U starších zdravých subjektů (věk ≥ 65 let; n = 20) se zvýšila expozice vortioxetinem až o 27 % (C max a AUC) ve srovnání s mladými zdravými kontrolními subjekty (věk ≤ 45 let) po opakovaných dávkách

10 mg/den. Jako úvodní dávka u pacientů ve věku ≥ 65 let má být vždy používána nejnižší účinná dávka 5 mg vortioxetinu 1x denně (viz bod 4.2). Opatrnosti je však třeba při předepisování vyšších dávek než 10 mg jednou vortioxetinu denně starším pacientům (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Po jednotlivé dávce 10 mg vortioxetinu způsobila porucha funkce ledvin odhadovaná s použitím vzorce podle Cockcrofta a Gaulta (lehká, středně těžká a těžká porucha, n = 8 v každé skupině) mírné zvýšení expozice (do 30 %) ve srovnání se zdravými odpovídajícími kontrolami. U pacientů s konečným stadiem onemocnění ledvin byl po jednotlivé dávce 10 mg vortioxetinu dialýzou odstraněn pouze malý podíl vortioxetinu (AUC byla nižší o 13 % a C nižší o 27 %; n = 8). Dávku max n ení zapotřebí upravovat podle funkce ledvin (viz bod y 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater

U subjektů (n = 6 - 8) s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (kritéria A, B, resp. C podle klasifikace podle Childa a Pugha ) byla farmakokinetika porovnána se zdravými dobrovolníky. U subjektů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater byly změny AUC o méně než 10 % nižší, a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater byly o 10 % vyšší. Změny hodnoty C byly u všech skupin max nižší o méně než 25 %. Dávku není zapotřebí upravovat podle funkce jater (viz bod y 4.2 a 4.4).

Genotyp CYP2D6

Plazmatická koncentrace vortioxetinu byla přibližně 2x vyšší u pomalých metabolizátorů substrátů

CYP2D6 než u rychlých. Současné podání silných inhibitorů CYP3A4/2C9 pomalým metaboli zátorům substrátů CYP2D6 může potenciálně vést k vyšší expozici (viz bod 4.5).

U velmi rychlý ch metaboli zátorů substrátů CYP2D6 dosahovala plazmatická koncentrace vortioxetinu v dávce 10 mg/den hodnot dosažených u osob s rychlým metabolismem při dávce 5 mg/den a 10 mg/den.

V závislosti na individuální odezvě pacienta se má zvážit úprava dávkování (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Farmakokinetika vortioxetinu u pediatrických pacientů s depresivní poruchou po perorálním podání 5 až 20 mg jednou denně byla charakterizována s použitím analýz populačního modelování na základě dat z farmakoki netické studie (7 - 17 let) a dvou studií účinnosti a bezpečnosti (7 -17 let).

Farmakokinetika vortioxetinu u pediatrických pacientů byla obdobná jako farmakokinetika pozorovaná u dospělých pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Podávání vortioxetinu v rámci studií obecné toxicity u myší, potkanů a psů bylo spojeno hlavně s klinickými známkami z oblasti CNS. Tyto známky zahrnovaly salivaci (potkan a pes), mydriázu (pes) a dva případy konvulzí u psů zařazených do studijního programu všeobecné toxicity. Byla stanovena bezpečnostní hranice 5, kdy se neobjevily konvulze , což odpovídá maximální dávce 20 mg/den.

Cílová orgánová toxicita se omezila na ledviny (potkani) a játra (myši a potkani). Změny na ledvinách potkanů (glomerulonefritida, obstrukce renálních tubulů, krystalická látka v renálních tubulech) a v játrech myší a potkanů (hepatocelulární hypertrofie, nekróza hepatocytů, hyperplazie žlučovodů, krystalická látka ve žlučovodech) byly pozorovány při expozicích u myší převyšujících 10x a u

potkanů 2x expozice u člověka při maximální doporučené terapeutické dávce 20 mg/den. Tato zjištění byla hlavně přičítána obstrukci renálních tubulů a žlučovodů krystalickou látkou, která byla ve vztahu k vortioxetinu a specificky nalezená u hlodavců, zatímco pro člověka představují nízké riziko.

Podle standardní sady testů in vitro a in vivo nebyl vortioxetin genotoxický.

Na základě výsledků konvenčních dvouletých studií kancerogenity u myší nebo potkanů se vortioxetin nepovažuje za kancerogenní pro člověka.

Vortioxetin neměl vliv na fertilitu u potkanů, páření, na reprodukční orgány, na morfologii a motilitu spermií. Vortioxetin nebyl teratogenní u potkanů ani králíků, ale byla pozorována reprodukční toxicita ve smyslu vlivu na hmotnost plodu a opožděné osifikace u potkanů při expozicích převyšujících 10x expozice u člověka při maximální doporučené terapeutické dávce 20 mg/den. Podobné účinky byly pozorovány u králíků při subterapeutické expozici.

V pre- a postnatálních studiích u potkanů byl vortioxetin spojován se zvýšenou mortalitou mláďat, sníženým přírůstkem tělesné hmotnosti a opožděným vývojem mláďat při dávkách, které nebyly toxické pro samice a které odpovídaly expozicím dosaženým po užití vortioxetinu v dávce 20 mg/den u člověka (viz bod 4.6).

U potkanů v laktaci došlo k distribuci látky příbuzné vortioxetinu do mléka (viz bod 4.6). Všechny nálezy vztahující se k podávání vortioxetinu v rámci studií toxicity u mladých potkanů odpovídaly nálezům zjištěným u dospělých zvířat .

Studie hodnotící environmentální rizika prokázaly, že vortioxetin má potenciál být perzistentní, bioakumulativní a toxický pro životní prostředí (rizikový pro ryby). Nicméně při doporučeném použití představuje vortioxetin zanedbatelné riziko jak pro vodní, tak pro suchozemské prostředí (viz bod 6.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety všech sil potahovaných tablet

Mannitol

M ikrokrystalická celulóza

S odná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

H yprolóza

Magnesium- stearát

Potahová vrstva tablety přípravku Vortioxetin Viatris 5 mg potahované tablety

H ypromelóza

O xid titaničitý (E 171)

Makrogol

Červený oxid železitý (E 172)

Potahová vrstva tablety přípravku Vortioxetin Viatris 10 mg potahované tablety

H ypromelóza

O xid titaničitý (E 171)

Makrogol

Žlutý oxid železitý (E 172)

Potahová vrstva tablety přípravku Vortioxetin Viatris 1 5 mg potahované tablety

H ypromelóza

O xid titaničitý (E 171)

Makrogol

Žlutý oxid železitý (E 172)

Červený oxid železitý (E 172)

Potahová vrstva tablety přípravku Vortioxetin Viatris 20 mg potahované tablety

H ypromelóza

O xid titaničitý (E 171)

Mastek

Makrogol

Červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Čiré, průhledné PVC/PVDC/Al blistry nebo čiré, průhledné PVC/PE/PVDC//Al blistry

Přípravek Vortioxetin Viatris 5 mg potahované tablety je dostupný v:

čirých, průhledných PVC/PVDC/Al blistrech nebo čirých, průhledných PVC/PE/PVDC//Al blistrech.

• Blistrová balení obsahující 28, 30 nebo 56 potahovaných tablet.

• Perforovaná jednodávková blistrová balení obsahující 14 x 1, 28 x 1 nebo 30 x 1 potahovanou tabletu.

Přípravek Vortioxetin Viatris 10 mg, 15 mg a 20 mg potahované tablety je dostupný v:

čirých, průhledných PVC/PVDC/Al blistrech nebo čirých, průhledných PVC/PE/PVDC//Al blistrech.

• Blistrov á balení obsahující 28, 30, 56 nebo 98 potahovaných tablet.

• Perforovan á jednodávková blistrov á balení obsahující 28 x 1 nebo 30 x 1 potahovanou tabletu.

Přípravek Vortioxetin Viatris 5 mg, 10 mg a 20 mg potahované tablety je dostupný v:

b ílé, neprůhledné lahvičce z vysokohustotní ho polyethylenu (HDPE) s bílým plastovým šroubovacím uzávěr em (LDPE) a se silikagel ovým vysoušedl em. Vysoušedlo n epolykejte.

• L ahvič ky obsahující 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3) .

Ve š ker ý nepou ž it ý l éč iv ý p ří pravek nebo odpad mus í b ý t zlikvidov á n v souladu s m í stn í mi

po ž adavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Viatris Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart, Dublin 15

Dublin, Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Vortioxetin Viatris 5 mg: 30/553/23-C

Vortioxetin Viatris 10 mg: 30/554/23-C

Vortioxetin Viatris 15 mg: 30/555/23-C

Vortioxetin Viatris 20 mg: 30/556/23-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace : 5. 6. 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

26. 8. 2025