Zonisamid

SPC219791

Sp. zn. sukls332217/2024

SOUHRN ÚDAJŮ O P ŘÍ PRAVKU

1. N Á ZEV P ŘÍ PRAVKU

Zonisamid Sandoz 100 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVN Í A KV ANTITATIVN Í S LO Ž EN Í

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 100 mg zonisamidu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉ KOV Á FORMA

Tvrd á tobolka

B ílá tobolka velikosti č. 1, 19,3 mm. Bílé nepr ůh l edné t ě lo a b í l é nepr ů hle dné v íč ko poti š t ě n é “Z 100” v černé barvě.

4. KLINICK É ÚDA JE

4.1 Terapeutick é indikace

Zonisamid Sandoz je indikov án jako:

• monoterapie k l éč b ě p arci á ln í ch z ách vat ů se sekund á r ní generaliz ací či bez n í , u dosp ě l ý ch pacient ů s nov ě diagnostikovanou epilepsi í (viz bod 5.1);

• p ří datn á terapie k l éčbě parci á ln í ch z ách vat ů se sekun dá rn í generaliz ací č i bez n í u dosp ě l ý ch, dosp í va jí c í ch a d ě t í ve v ě ku 6 let a star ší ch.

4.2 D ávková n í a zp ů sob pod ání

D áv kov ání – dosp ě l í

Zvy š ov ání dáv ek a jejich udr žová n í

Zonisamid Sandoz lze u ží vat v monoterapii nebo p ři dat ke st á vaj ící terapii u dosp ě l ý ch pacient ů. D á vka se m á titrovat na z á kl adě klinick ého úč inku. Doporu če n é zvy šo v ání a udr ž ov ání d áv ek je uvedeno v tabulce č. 1. N ě kte ří pacienti, zejm éna ti, kte ří neu ží vaj í l éč iva indukuj ící CYP3A4, mohou reagovat na dá vky ni žší .

Vysaze ní

Pokud m á bý t l éčba přípravkem Zonisamid Sandoz uk ončen a, m á b ý t vysazov án pos t upně (viz bod 4.4).

V klinic ký ch studi í ch u dos pě l ý ch pacient ů se pou ží valo sn íž en í dá vky o 100 mg v t ý denn í ch intervalech se soub ěž nou ú prav ou dá vek dal ší ch antiepileptik (pokud to bylo nezbyt né ).

Tabul ka č. 1 D ospě l í pacienti – doporu čené sch é ma z vyšová n í d á vek a jejich udr žová n í

Všeobecná doporučení týkající se dávkování zonisamidu u zvláštních populací pacientů

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší)

Zvy š ov ání dáv ek a jejich udr žová n í

U pediatric ký ch pacient ů ve v ě ku 6 let a star ší ch je nut né Zonisamid Sandoz p ř idat ke st á vaj í c í terapii. D á vka se má t itrovat na z á kla dě klinick ého úč inku. Dopor uče n é zvy šo v ání a udr ž ov ání dá vek je uvedeno v tabulce č . 2.

N ě kte ří pacienti, zejm éna ti, kte ří neu ží vaj í l éč iva indukuj ící CYP3A4, mohou reagovat na d á vky ni žší .

Lé ka ř i maj í upozornit pediatrick é pa cienty a jejich rodi če /p ečo vatele na vý stra žný r á m eček pro pacienta (v p ří balov é informaci) t ýk a jící se prevence úpa lu (viz bod 4.4: Pediatrick á popu lace).

Tabulka č. 2 P ediatrická popul a ce (ve věku 6 let a starší) – doporučené schéma zvyšování dávek a jejich udržování

Poz námk a:

a. Aby bylo zaji š t ěno dosa žení terapeutick é dá vky, je nut né sledovat hmotnost d ítě te a p ř i zm ě n ách h motnosti u pacient ů s hmotnost í až do 55 kg upravit d á vku. Sch é m a dá vkov ání je

6 – 8 mg/kg/ den až do maxim á l ní dá vky 500 mg/den.

Bez pečnost a úč innost zonisamidu u d ě t í ve v ě ku do 6 let nebo s hmotnost í ni žší ne ž 20 kg nebyla dosud stanovena.

Klinick é studie poskytuj í omez ené úd aje o pacientech s t ě lesnou hmotnost í ni žší n ež 20 kg. Proto se dě ti ve v ě ku 6 let a star ší s t ě lesnou hmotnost í ni žší n ež 20 kg maj í l éč it s opatrností .

Za použití komerčně dostupných sil tobolek zonisamidu není vždy možné přesně docílit vypočítané dávky. V těchto případech se proto doporučuje zaokrouhlit celkovou dávku zonisamidu nahoru nebo dolů na nejbližší možnou dávku, které lze dosáhnout za použití komerčně dostupných sil tobolek zonisamidu (25 mg, 50 mg a 100 mg).

Vysaze ní

Pokud m á bý t l éčba zonisamidem uk ončen a, m á b ý t vysazov án pos t upně (viz bod 4.4). V klinic ký ch studi í ch u pediatric ký ch pacient ů se titrace dá vky sm ě rem dol ů us kut ečn ila sni ž ov ání m dá vky v t ý denn í ch intervalech o 2 mg/kg (tj. v souladu se sc hé matem uv edeným v tabulce č. 3).

Tabul ka č. 3 Pediatri cká po pulace (ve věku 6 let a star ší ) – dopo ručené sch é ma titrace sm ěr e m dolů

Poz ná mka:

• V š echny dá vky se podá vaj í jednou denn ě.

Starší pacienti

Při zah á jen í l éčby u star ší ch pacient ů je t ř eba postupovat opatr ně, proto ž e jsou k dispozici jen omez ené informace o pou ž it í zonisamidu u t ě chto pacient ů. P ř edepisuj ící l é ka ř i mají rov něž vz í t v ú vahu bez pečnos tn í profil zonisamidu (viz bod 4.8).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Léčbu pacient ů s poruchou funkce ledvin je t ř eba prov ádět s nezbytnou opatrnost í , proto ž e o pou ž it í zonisamidu u t ě chto pacient ů jsou k dispozici jen om ezené informace a m ůže b ý t zapo tř eb í po malej ší titrace zonisamidu. Proto ž e se zonisamid a jeho metabolity vyl uču j í ledvinami, m á b ý t vysazen u pacient ů, u ni chž dojde k akutn í mu r ená ln í mu sel há n í nebo kde bude pozorov áno klinicky v ýz nam né trval é zv ýš e ní kreatininu v s ér u.

U osob s poruchou funkce ledvin byla re ná l ní clearance jednotli vých dá vek zonisamidu v pozitiv ní korelaci s clearance kreatininu. Plocha pod k ři vkou plazmatic ký ch koncentrac í zonisamidu byla vy šší o 35 % u osob s clearance kreatininu < 20 ml/min.

Pacienti s poruchou funkce jater

Pou ž it í u pacient ů s poruchou funkce jater nebylo studov áno. P roto se pou ž it í u pacient ů s těžkou poruchou funkce jater nedopor uč uje. P ř i l éčbě pacient ů s lehkou či st ř edn ě t ěžk ou poruchou funkce jater se m usí postupovat opatrn ě a m ůž e b ý t nezbyt ná po malej ší titrace zonisamidu.

Z působ pod á n í

Zonisamid Sandoz t vrdé tobolky se u ží vaj í peror á ln ě.

Vliv stravy

Zonisamid Sandoz se m ůž e u ží vat s jí dlem nebo bez jí dla (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na l éč ivou l á tku, na kteroukoli pomocnou l á tku uvedenou v bod ě 6.1 nebo na sulfonamidy.

4.4 Zvl áš t ní upo z orně n í a opat ře n í pro pou ž it í

Nevysv ě tliteln á vyr ážk a

V souvislosti s l éčbou zonisamidem se vyskytuj í z ávažné vyráž ky, v č et ně p ří pad ů Stevens-

Johnsonova syndromu.

Je nutno zv áž it vysaz ení zonisamidu u pacient ů, u ni chž se objev í jinak nevysv ě tliteln ý exant é m.

V š ichni pacienti, u ni chž se objev í vyr áž ka během u ží v ání zonisamidu, m usí b ý t pod pe č liv ým dohledem a z výš e ná po zornost a opatrnost m usí b ý t v ěno v ána t ěm pacient ů m, kte ří u ží vaj í sou časně ji ná an tiepileptika, j ež mohou nez á visle (sama o sob ě ) vyvol á vat ko žní exant ém y.

Z ách vaty z vysaz ení

V souladu se sou č asnou klinickou pr axí se vysaz ení zonisamidu u pacient ů s epilepsi í m usí prov ádě t postupn ý m sni ž ov ání m dávk y, aby se sn íž ila mo ž nost z ách vat ů z vysaz ení p ří pravku. Neexistuj í dostate čné ú daje o vysaz ení doprovodn ý ch antiepileptic ký ch l é k ů , jakmile bylo dosa ž eno kontroly nad z ách vaty pom ocí zonisamidu v situaci, kdy k nim byl p řidá v án, aby bylo dosa ž eno monoterapie zonisamidem. Proto se m usí vysaz ení doprovodn ý ch antiepileptic ký ch l éč i vý ch p ří pravk ů prov ádět opatr ně.

Reakce na sulfonamid

Zonisamid je deriv á tem benzisoxazolu, kter ý obsahuje sulfonamidovou skupinu. Z á va žné, imunit ně v znikl é nežádou c í reakce, kter é jsou spojov ány s l éč i vý mi p ří pravky obsahuj í c í mi sulfonamidovou skupinu, zahrnuj í exant é m, alergickou reakci a z á va žné he matologick é poruchy v če t ně aplastick é ané mie, kter á m ůž e b ý t ve velmi vz ácný ch p ří padech fat á ln í .

Byly hl áš eny p ří pady agranulocyt ó zy, trombocytopenie, leukopenie, aplastick é a n é mie, pancytopenie a leukocyt ó zy. K posouzen í p ří p adné souvislosti mezi dá vkov ání m a dobou trv ání l éčby a t ě mito úč inky není dostatek informac í .

Akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem

U dospělých a pediatrických pacientů, kterým byl podáván zonisamid, byl hlášen syndrom akutní myopie provázený sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují akutní nástup snížené zrakové ostrosti a/nebo bolest oka. Oftalmologické nálezy mohou zahrnovat myopii, snižování hloubky přední komory, oční hyperemii (zarudnutí) a zvýšený nitrooční tlak. Tento syndrom může souviset se supraciliární efuzí, jejímž důsledkem je přední dislokace čočky a duhovky, a se sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky se mohou vyskytnout v řádu hodin až týdnů od začátku léčby. Léčba zahrnuje ukončení podávání zonisamidu tak rychle, jak je to dle úsudku ošetřujícího lékaře možné, a příslušná opatření na snížení nitroočního tlaku. Neléčený zvýšený nitrooční tlak jakéhokoliv původu může vést k závažným následkům, včetně trvalé ztráty zraku. Při léčbě pacientů s poruchami oka v anamnéze je třeba při léčbě zonisamidem postupovat s opatrností.

Sebevražedné myšlenky a chování

U pacient ů l éčený ch antiepileptick ý mi p ří pravky v r ůzný ch indikac í ch byly hl áš eny sebevra žedné my š lenky a chov ání . Rov něž metaanal ýz a randomizovan ý ch placebem kontrolova ný ch studi í antiepileptic ký ch l éč i vý ch p ří pravk ů u k á zala na m írně zv ýš e né riziko sebevra ž edn ý ch my š lenek a chov ání . Mechanismus tohoto rizik a není z nám a dostupn é úd aje nevyl uč uj í mo ž nost zvýš e ného rizika u zonisamidu.

Proto je nutné u pacientů monitorovat příznaky sebevražedných myšlenek a chování a zvážit vhodnou léčbu. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) musí být poučeni o nutnosti vyhledat lékařskou péči, objeví -li se známky sebevražedných myšlenek a chování .

Ledvinové kameny

U některých pacientů, zejména u pacientů s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšené riziko tvorby ledvinových kamenů a výskytu s tím spojených známek a příznaků, např. ledvinové koliky, bolesti ledvin nebo bolesti v boku. Nefroliti á za m ůž e v é st k chronick é m u poš koz ení ledvin. Mezi rizikov é faktory nefroliti á zy pat ří dřívě j ší tvorba kam enů a nefroliti á za a hyperkalciurie v rodi nné anam né ze.

Žádný z t ěch to riziko vý ch faktor ů ne ní spolehliv ým prediktorem tvorby kam enů v pr ůbě hu l éčby zonisamidem. D á le mohou b ý t vystaveni zv ýš e né mu riziku pacienti u ží va jí c í ji ná l éč iva spojov aná s nefroliti á zou. Z výš e ný p říj em tekutin a vý dej m oči m ůž e napomoci p ř i sn ížení rizika tvorby kam enů, zejm éna u pacient ů s predisponu jí c í mi rizik ový mi faktory.

Metabolick á aci dó za

S l éč bou zonisamidem je spojena hyperchloremick á no n-anion gap metabolick á a ci dó za (tj.

sn íž en í sér o vý ch bikarbon á t ů pod norm á l ní referen ční rozmez í p ř i absenci chronick é respir ační alkal ó zy).

Tato metabolick á ac id ó za je z působ ena ztr á tou bikarb oná t ů ledvinami v důs ledku inhibi č n í ho úč inku zonisamidu na karboanhydr á zu. Takov á ne rovnov áha elektrolyt ů b yla pozorov ána p ř i u ží v ání zonisamidu v placebem kontrolovan ý ch klinic ký ch stud ií ch a v postmarketingov é m obdob í .

Metabolick á aci dó za vyvol aná zonisamidem se zpravidla vyskytuje p ř i po čá t eč n í l éč b ě, n icm éně objevit se m ůž e kdykoliv během l éčb y. Ú bytky bikar boná t ů jsou obvykle n í zk é až st ř edn í (pr ů m ě r ný pokles zhruba 3,5 mEq/l p ř i denn ích dá vk ách 300 mg u dosp ě l ý ch), vz ácně se u pacient ů mohou objevit z á va ž n ě j ší úb ytky. Podm í nky nebo terapie, kter é jsou predispozi cí pro aci dó zu (jako onem ocnění ledvin, t ěžké respira ční poruchy, status epilepticus, pr ů jem, chirurgick é z á kroky, ketog enní dieta nebo l éč iv é p ří pravky), mohou p ři sp í vat k úč inku zonisamidu na sn ížení bikarbon á t ů.

Riziko metabolick é aci dó zy z působ e né zonisamidem se jev í jak o čas t ě j ší a z á va ž n ě j ší u mlad ší ch pacient ů . U pacient ů l éč en ý ch zonisamidem, u ni chž jsou p řít omny okolnosti, kter é mohou z výš it riziko aci dó zy, nebo u ni chž existuje zv ýš e né riziko ne žádoucí ch n á sledk ů metabolick é acid ó zy a u pacient ů s p ří znaky ukazu jí c í mi na metabolickou aci dó zu, je t ř eba prov é st pat ř i čné vy š et ření a monitoring s é rov ého bikarb oná tu. Pokud se metabolick á a ci dó za rozvine a p ř etr vává, je t ř eba zv áž it sn ížení dá vky nebo p ř eru šení l éčby zonisamidem (za pou ž it í post upné ho vysazov ání nebo sni ž ov ání terapeutic kých dá vek), proto ž e by se mohla vyvinout osteopenie.

Pokud je u č i něno rozhodnut í pokra čo vat u pacienta s l éčbou zonisamidem navzdory p ř etrv á vaj ící metabolick é acid ó ze, je t ře ba zv áž it alkalizu jí c í l éč bu.

Metabolická acidóza může vést k hyperamonémii, která byla hlášena s encefalopatií nebo bez ní během léčby zonisamidem. Riziko hyperamonémie může být zvýšeno u pacientů, kteří současně užívají jiné léky, které mohou způsobit hyperamonémii (např. valproát), nebo u pacientů, kteří mají základní poruchu močovinového cyklu nebo sníženou mitochondriální aktivitu v játrech. U pacientů, u kterých se během léčby zonisamidem objeví nevysvětlitelná letargie nebo změny duševního stavu, se doporučuje zvážit hyperamonemickou encefalopatii a sledovat hladiny amoniaku.

Při po dá v ání zonisamidu dosp ělý m pacient ů m, kte ří jsou sou č as ně l éče ni inhibitory karboanhydr á zy, nap ří klad topiram á tem nebo acetazolamidem, se má postupovat opatr ně, proto ž e neexistuje dostatek úd aj ů pro vyl ouč e ní farmakodynamick é interakce (viz tak é bod 4.4 Pediatrick á populace a bod 4.5).

Ú pal

Zvl áště u pediatric ký ch pacient ů b yly hl áš eny p ří pady sn íženého poce ní a zv ýš e né t ě lesn é teploty (cel é upozor ně n í je uvedeno v bodě 4.4 Pediatrick á p opulace). U dosp ě l ý ch pacient ů je nut né postupovat opatr ně v p ří pa dě, kdy je zonisamid p ř edepisov án s jin ý mi l éč iv ý mi p ří pravky, kter é pac ienty č i ní n ách yl né k po tíží m spojen ý m s působ en í m tepla; do t é to skupiny pat ří inhibitory karboanhydr á zy a l éč iv é pří pravky s anticholinerg ní aktivitou (viz tak é bod 4.4 Pediatrick á pop ulace).

Pankreatitida

U pacient ů u ží va jí c í ch zonisamid, u ni chž se objevily klinick é z ná mky a p ří znaky pankreatitidy, se doporu č uje sledovat hladiny pankreatick é lip á zy a amyl áz y. Jestli ž e je pankreatitida zjev ná, př i če m ž neexistuje dal ší z ř ejm á p říč ina, doporu č uje se zv áž it vysaz ení zonisamidu a zah á jit p ří sl ušn ou l éčbu.

Rhabdomyol ý za

U pacient ů u ží va jí c í ch zonisamid, u ni chž se objevuj í sil né b olesti sval ů a/nebo slabost za p ří tomnosti či nep řít omnosti hor eč ky, se dopor uč uje, aby byly vyhodnoceny markery poš koze ní sval ů, v č et ně s ér o vý ch hladin kreatinfosfoki ná zy a aldol á zy. Jsou-li z výš eny, p řiče m ž neexistuje dal ší z ř ejm á p říč ina, nap ří klad trauma nebo z ách vaty grand mal, dopor uč uje se zv áž it vysaz ení zonisamidu a zah á jit p ří slu šnou l éč bu.

Ž eny ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby zonisamidem a ještě po dobu jednoho měsíce po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Zonisamid smí být podáván ženám ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, pouze pokud je to nezbytně nutné, a pouze v případě, kdy se potenciální prospěch považuje za takový, aby ospravedlnil riziko pro plod. Ženy ve fertilním věku léčené zonisamidem mají být poučeny odborným lékařem . Ženy mají být plně informovány a rozumět možný m účinků m zonisamidu na plod a před započetím léčby mají být s pacientkou projednána tato rizika v poměru k výhodám. Před zahájením léčby přípravkem Zonisamid Sandoz u ženy ve fertilním věku je třeba zvážit provedení těhotenského testu. Ženy, které plánují otěhotnět, mají navštívit svého odborného lékaře, aby přehodnotil léčbu zonisamidem a zvážil jiné možnosti léčby před početím a před vysazením antikoncepce. Ženy ve fertilním věku mají být poučeny, aby okamžitě kontaktovaly svého lékaře, pokud otěhotní nebo si myslí, že by mohly být těhotné a užívají

Zonisamid Sandoz. L ékaři, kteří léčí pacientky zonisamidem, mají zajistit, aby byly tyto pacientky plně informovány o nutnosti používat odpovídající účinnou antikoncepci, a na základě svého klinického úsudku rozhodnout, zda jsou perorální kontraceptiva vhodná nebo složky perorálních kontraceptiv vhodné pro klinický stav každé pacientky.

Tělesná hmotnost

Zonisamid m ůž e z působ it pokles t ě les né h motnosti. Jestli ž e pacient ztr á c í t ě lesnou hmotnost nebo m á podv áhu během u ží v ání tohoto l é ku, je mo žné u va ž ovat o potravinov ém dopl ň ku nebo zv ýš e ní p ří jmu potravy. Pokud dojde k podstat né mu ne žádou c í m u úby tku t ě les né hmotnosti, m á se zv áž it vysaz ení zonisamidu. Pokles t ě les né h motnosti je potenci á l ně z á va ž n ě j ší u d ě t í (viz bod 4.4 Pediatrick á populace).

Pediatrick á pop ulace

Upozor nění a opat ření uv edená výše lze uplatnit tak é u dosp í va jí c í ch a pediatrick ých pa cient ů.

Upozor nění a opat ření uv edená n íž e jsou dů le ž it ě j ší pro pediatrick é a dosp í vaj ící pacienty.

Ú pal a dehydratace

Prevence přehřátí a dehydratace u dětí

Zonisamid může u dětí způsobovat snížené pocení a přehřátí. Pokud se tento stav neléčí, může vést k poškození mozku a úmrtí dítěte. Děti jsou nejvíce ohroženy zvláště za horkého počasí.

Jestliže dítě užívá zonisamid:

• Dítě je třeba ochlazovat, zvláště za horkého počasí.

• Dítě se musí vyvarovat velké fyzické zátěže, zvláště za horkého počasí.

• Dítě musí pít velké množství studené vody.

• Dítě nesmí užívat žádné z těchto léků:

inhibitory karboanhydrázy (např. topiramát a acetazolamid) a anticholinergní látky (např.

klomipramin, hydroxyzin, difenhydramin, haloperidol, imipramin, oxybutynin).

JESTLIŽE SE U DÍTĚTE VYSKYTNE KTERÝKOLI Z NÍŽE UVEDENÝCH PŘÍZNAKŮ, JE

NUTNÉ OKAMŽITĚ VYHLEDAT LÉKAŘSKOU PÉČI

Kůže je na dotek velmi horká a dítě se potí málo nebo vůbec, nebo dítě začne být zmatené, má svalové křeče, rychleji mu tluče srdce nebo zrychleně dýchá.

• O dveďte dítě na chladné, stinné místo

• Chlaďte kůži dítěte vodou.

• Dejte dítěti napít studené vody.

Zvl áště u pediatric ký ch pacient ů b yly hl áš eny p ří pady sn íženého poce ní a zv ýš e né t ě lesn é teploty. V ně kter ý ch p ří padech byl diagnostikov án úpal vyž aduj ící hospitalizaci. Byl hl áš en úp al vy ž aduj í c í hospitalizaci s n á sledkem smrti. V ě t š ina t ě chto p ří pad ů b yla hl áš ena v obdob í ch tepl é ho po č as í . Lé ka ř i m usí pacienty a jejich p eč ovatele informovat o potenci á ln í z á va ž nosti úp alu, o situac í ch, v ni chž m ůž e k p ř eh řá t í do jít , a tak é o kroc í ch, kter é je nutn é pod niknout v p řípadě vý skytu ja ký chkoli z ná mek či p ří znak ů. Je nut né varovat pacienty nebo osoby, j ež o ně pečují , aby udr ž ovali hydrataci organismu, vyvarovali s e pů soben í nadm ě rn ý ch teplot a nam áha v é fyzick é č innosti v z á vislosti na stavu pacienta.

Lé ka ři , kte ří lé k p ř edepisuj í , maj í upozornit pediatrick é pacienty a jejich rodi č e/pe čo vatele na pokyny uv edené v p ří balov é informaci, t ýk a jící se prev ence ú palu a p ř eh řá t í u d ětí . V p ří p adě z ná mek nebo p ří znak ů deh ydratace, oligohidr ó zy nebo zvýš e né t ě les né teploty je nut né zv áž it vysaz ení zonisamidu.

Zonisamid se u pediatric ký ch pacient ů n esm í pou ží vat jako soub ěžná medikace s ji ný mi l éč iv ý mi p ří pravky, kter é p redisponuj í pacienta k poruc hám souvisej í c í m s teplem; mezi takov é l é ky pa tří inhibitory karboanhydr á zy a l éč iv é p ří pravky s anticholinerg ní aktivitou.

Tě les ná h motnost

Pokles t ě le sné hmotnosti ve doucí ke zhor šení c elkov ého stavu a sel há n í antiepileptick é l éčby byl spojen s fat á ln í m pr ůbě hem (viz bod 4.8). Zonisamid se nedopor uč uje u pediatrick ých pa cient ů, kte ří maj í podv áhu (definice BMI kategori í dle WHO, uprav ené podle v ě ku) nebo maj í sn íž enou chuť k j í dlu.

V ý skyt poklesu t ě lesn é h motnosti je stej ný na příč v ěkový mi skupinami (viz bod 4.8); vzhledem k potenci á ln í z á va ž nosti poklesu t ě le sné hmotnosti u d ě t í je v š ak nutn é sledovat u t é to populace hmotnost. Pokud se t ě les ná hmotnost pacienta nezvy šu je v souladu s r ůs tov ý mi grafy, je nut né zv áž it pou ž it í dopl ň k ů s travy nebo zv ýš e ní p ří jmu potravy; jinak je nut né zonisamid vysadit.

Klinick é studie poskytuj í omez ené úd aje o pacientech s t ě lesnou hmotnost í ni žší n ež 20 kg. Proto se dě ti ve v ě ku 6 let a star ší s t ě lesnou hmotnost í ni žší n ež 20 kg maj í l éč it opatrn ě . Dlouhod obý úč inek poklesu t ě les né hmotnosti na r ů st a výv oj v pediatrick é populaci nen í z ná m.

Metabolic ká a cid ó za

Z dá se, ž e riziko metabolick é ac i dó zy indukov ané zonisamidem je č ast ě j ší a z á va žně j ší u pediatric ký ch a dosp í vaj í c í ch pacient ů. V t é to populaci se m á p rov ádět p ří sl uš n é hodn ocen í a sledov á n í hladin s é rov ého bikarbon á tu (cel é upozorn ění je uvedeno v bodě 4.4 – Metabolick á aci dó za; informace o vý skytu n í zk é ho bikarbon á tu jsou uvedeny v bodě 4.8). Dlouhod obý úč inek n ízký ch hladin bikarbon á tu na r ů st a v ýv oj nen í z ná m.

Zonisamid se u pediatric ký ch pacient ů n esm í pou ží vat jako soub ěžná medikace s ji ný mi inhibitory karboanhydr á zy, jako je topiram át a acetazolamid (viz bod 4.5).

Ledvin ové kameny

U pediatric ký ch pacient ů se objevily ledvinov é kameny (cel é u pozor ně n í je uvedeno v bodě 4.4

Ledvinov é kameny).

U ně kter ý ch pacient ů, zejm éna u pacient ů s predispozi cí k nefroliti á ze, m ůž e b ý t zv ýš e né riziko tvorby ledvino vý ch kam enů a vý skytu s t í m spojen ý ch z ná mek a p ří znak ů, např . ledvinov é koliky, bolesti ledvin nebo bolesti v boku. Nefroliti á za m ůž e v é st k chronick é m u poš koz ení ledvin. Mezi rizikov é faktory nefroliti á zy pat ří dřívě j ší tvorba kam enů a nefroliti á za a hyperkalciurie v rodi nné anam né ze.

Žádný z t ěch to riziko vý ch faktor ů n e ní spolehliv ým prediktorem tvorby kam enů v pr ůbě hu l éčby zonisamidem.

Zv ýš e ný p ří jem tekutin a vý dej m oči m ůž e napomoci p ř i sn íž en í rizika tvorby kam enů, zejm éna u pacient ů s predisponu jí c í mi rizikov ý mi faktory. Vy š et ření ledvin ultrazvukem se m á p rov ádět dle uv ážení l é ka ře . V p ří p adě, ž e se zjist í p ří tomnost ledvino vý ch kam enů, je nut né zonisamid vysadit.

Porucha funkce jater

U pediatric ký ch a dosp í vaj í c í ch pacient ů se objevily zv ýš e né h ladiny hepatobili á rn í ch parametr ů, např . alaninaminotransfer á zy (ALT), aspart á taminotransfer á zy (AST), gamaglutamyltransfer á zy (GGT) a bilirubinu. U pozorovan ý ch hodnot nad horn í hrani cí norm á lu nebyla nalezena žádná sou vislost. Pokud v š ak existuje pode zření na jatern í p ří hodu, je nut né zhodnotit funkci jater a zv áž it vysaz ení zonisamidu.

Kognitivn í funkce

Kognitiv ní porucha byla u pacient ů trp í c í ch epilepsi í spojena se skrytou patologi í a/nebo s po dá v ání m antiepileptick é l éčb y. V placebem kontrolov ané studii zonisamidu proveden é u p ediatric ký ch a dosp í va jí c í ch pacient ů b yla čá st pacient ů s kognitiv ní poruchou numericky v ě t ší ve skupi ně se zonisamidem než ve skupi ně s placebem.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jin ý mi l éč iv ý mi p ří pravky a jin é formy interakce

Úč inek zonisamidu na enzymy cytochromu P450

Studie prov áděné in vitro s pou žití m lids ký ch jatern í ch mikrozom ů vy kazuj í nulovou nebo malou

(<25%) inhibici isoenzym ů 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 nebo 3A4 cytochromu P450 p ř i hladin á ch zonisamidu p ři bli žně d vojn á sobn ý ch nebo vy šších, než jsou klinicky v ýz nam né s é rov é hladiny nenav á z aného zonisamidu. Proto se nep ř edpokl ádá, ž e by zonisamid ovliv ňo val farmakokinetiku jin ý ch l éč iv ý ch p ří pravk ů p rost ř ednictv í m mechanism ů zprost ř edkovan ý ch cytochromem P450, jak se to prok á zalo in vivo u karbamazepinu, fenytoinu, ethinylestradiolu a desipraminu.

Potenci á l zonisamidu k ovlivňování dalších léčivých přípravků

Antiepilepti cké l éč iv é pří pravky

U pacient ů s epilepsi í nevedlo pod á v ání zonisamidu v ust á len ém stavu ke klinicky v ýz namn ým farmakokinetick ý m úč ink ům na karbamazepin, lamotrigin, fenytoin nebo natrium-valpro á t.

Peror á ln í kontraceptiva

V klinic ký ch studi í ch na zdra vý ch dobrovoln í c í ch pod á v ání zonisamidu v ust á len é m stavu neovlivnilo s ér ov é koncentrace ethinylestradiolu ani norethisteronu u kombinov aného p eror á ln í ho kontraceptiva.

Inhibitory karboanhy drá zy

Zonisamid se má používat opatr ně u dospě l ý ch pacient ů l éč en ý ch sou čas n ě inhibitory karboanhydr á zy, jako je topiram á t a acetazolamid, z d ův odu nedostatk u úd aj ů pro vyl oučení mo ž n ý ch farmakodynamick ý ch interak cí (viz bod 4.4).

Zonisamid se u pediatric ký ch pacient ů n esm í pou ží vat jako soub ěžná medikace s ji ný mi inhibitory karboanhydr á zy, jako je topiram át a acetazolamid (viz bod 4.4 Pediatrick á pop ulace).

P-gp subst rát

Studie in vitro ukazuje, ž e zonisamid je slab ý m inhibitorem P-gp (MDR1) s IC 267  mol/l a

50 zonisamid m á teoretick ý potenci á l ovliv ňo vat farmakokinetiku l á tek, kter é jsou substr á ty P-g p. Při zah á jen í nebo uk onče n í l éč by zonisamidem, p řípadně p ř i zm ěně dá vky zonisamidu u pacient ů, kte ří rov něž dost á vaj í l éč iv é p ří pravky, kter é jsou P-gp substr á ty (nap ř . digoxin, chinidin), se dopor uč uje postupovat opatr ně.

Potenci á ln í interakce léčivých přípravků ovliv ňu j ící ch zonisamid

V klinic ký ch studi í ch nem ě lo sou ča s né po d á v ání lamotriginu zjev ný úč inek na farmakokinetiku zonisamidu. Kombinace zonisamidu s jin ý mi l éč iv ý mi p ří pravky, kter é mohou v é st ke vzniku uroliti á zy, m ůž e zv ýš it riziko vzniku ledvinov ý ch kam enů, p roto je t ř eba se vyvarovat sou č as né ho podá v ání tako vý ch l éč i vý ch p ří pravk ů.

Zonisamid je čá st ečně metabolizov án C YP3A4 (redu kční š t ěp en í ) a rov něž N-acetyltransfer á zami a konjug ací s glukuronovou kyselinou. Proto l á tky, kter é mohou indukovat či inhibovat tyto enzymy, mohou ovliv ň ovat farmakokinetiku zonisamidu:

• Indukce enzymu: Expozice zonisamidu je ni žší u epileptic ký ch pacient ů uží vaj í c í ch l éč iv é p ří pravky indukuj í c í CYP3A4, jako jsou nap ří klad fenytoin, karbamazepin a fenobarbital. Je neprav děp o dobné, ž e tyto úč inky budou klinicky v ýz nam né př i p ř i dá n í zonisamidu k existuj ící terapii, ov š em mohou nastat zm ě ny v koncentrac í ch zonisamidu, jestli ž e budou vysazeny, bude upravena jejic h dá vka, či budou nasazena dal ší antiepileptika indukuj ící

CYP3A4, nebo ji né l éč iv é pří pravky, a m ůž e do jí t k tomu, že úp rava dá vky zonisamidu bude nut ná. Rifampicin je sil ným induktorem CYP3A4. Bude-li spol eč n é po d á v ání nezbyt né, pacient má b ý t bedliv ě s ledov án a dá vka zonisamidu a dal ší ch substr á t ů CYP3A4 se m usí upravit podle po tř eby.

• Inhibice CYP3A4: Na z á kl adě klinic kých úd aj ů se ukazuje, ž e z ná m é specifick é a nespecifick é inhibitory CYP3A4 nemaj í žádný klinicky vý znamn ý úč inek na farmakokinetick é parametry expozice zonisamidu. Pod ávání ketokonazolu (400 mg/denn ě) nebo cimetidinu (1200 mg/denn ě ) za ust á len é ho stavu nem ě lo klinicky vý znam né úč inky na farmakokinetiku zonisami du podá v aného jednor á zov ě zdrav ým jedi nců m. Proto nen í nut ná úp rav a dá vkov ání zonisamidu, kdy ž je spole čně po dá v án se z ná m ý mi inhibitory CYP3A4.

Pediatrick á p opulace

Studie interak cí byly provedeny pouze u dosp ě l ý ch.

4.6 Fertilita, t ěh otenstv í a koj ení

Ženy ve fertilním věku

Ž eny ve fertiln í m v ě ku m usí pou ží vat b ěhem l éčby zonisamidem a během jednoho m ěsí ce po uk ončení terapie účinnou antikoncepci.

Zonisamid smí být podáván ženám ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, pouze, pokud je to nezbytně nutné, a pouze v případě, kdy se potenciální prospěch považuje za takový, aby ospravedlnil riziko pro plod. Ženy ve fertilním věku, které jsou léčeny zonisamidem, mají být poučeny odborným lékařem. Ženy mají být plně informovány o možných účincích přípravku Zonisamid Sandoz na plod a mají jim rozumět, tato rizika mají být s pacientkou prodiskutována ve vztahu k přínosům léčby před jejím zahájením. Před zahájením léčby zonisamidem je třeba zvážit provedení těhotenského testu u žen ve fertilním věku. Ženy, které plánují otěhotnět, mají navštívit svého odborného lékaře, aby přehodnotil léčbu zonisamidem a zvážil jiné možnosti léčby před početím a před vysazením antikoncepce .

Podobně jako je tomu u všech antiepileptik, je nutné vyvarovat se náhlého vysazení zonisamidu, neboť to může vést k záchvatům typu „breakthrough“, které mohou mít závažné následky pro ženu a nenarozené dítě. U potomků matek léčených antiepileptiky je riziko vrozené vady zvýšeno

2- 3krát. Mezi nejčastěji hlášené vady patří rozštěp rtu, kardiovaskulární malformace a defekt neurální trubice.

Léčba několika antiepileptiky najednou může být spojena s vyšším rizikem vrozených malformací než monoterapie.

T ě hotenstv í

K dispozici jsou pouze omezené údaje o po dá v ání zonisamidu t ě hotn ý m ž en á m. Studie na zv íř atech prok á zaly reproduk ční toxicitu (viz bod 5.3). Potenci á l ní riziko závažných vrozených malformací a neurovývojových poruch u č lov ě k a není z ná m é .

Údaje ze studie registru svědčí o zvýšení procenta dětí narozených s nízkou porodní hmotností

(low birth weight, LBW), předčasně narozených dětí a dětí s hypotrofií (small for gestational age, SGA). Toto zvýšení činí cca 5 % až 8 % u LBW, cca 8 % až 10 % u předčasně narozených dětí a cca 7 % až 12 % u SGA v porovnání s matkami léčenými monoterapií lamotriginem.

Zonisamid sm í b ý t během t ěho tenstv í pod á v án pouze, pokud je to nezbyt ně nu t né , a pouze v p řípadě, kdy se potenci á l ní prosp ě ch považuje za takový, aby ospravedlnil riziko pro plod.

Jestliže je zonisamid předepsán během těhotenství, mají být pacientky plně informovány o možném poškození plodu a doporučuje se užívat minimální účinné dávky spolu s pečlivým sledováním pacientek.

Koj ení

Zonisamid se vyl uč uje do lidsk ého mate ř sk ého ml é ka; koncentrace v mate ř sk ém ml éce je po dobná koncentraci v plazm ě matky. Je nut né rozhodnout, zda p ř eru š it kojen í nebo ukon č it/p ř eru š it podá v á n í zonisamidu. Kv ů li dlou hé ret enč n í do bě zonisamidu v lidsk ém organismu se koj ení nesm í obnovit d ří v e než za jeden m ěsí c od uk ončení l éčby zonisamidem.

Fertilita

Nejsou dost upné žád n é klinick é úd aje t ýka j í c í s e úč ink ů zonisamidu na fertilitu u č lov ě ka. Studie se zv íř aty prok á zaly zm ěny parametr ů fertility (viz bod 5.3).

4.7 Úč inky na schopnost ří dit a obsluhovat stroje

Studie hodnot í c í úč inky na schopnost ří dit a pou ží vat stroje nebyly provedeny. A vš ak vzhledem k tomu, ž e ně kte ří pacienti mohou tr pět ospalost í nebo m í t probl é my s koncentrac í , zejm éna na počá tku l éčby nebo po zv ýš e ní d á vky, m usí b ý t pacienti upozorn ěni na to, aby postupovali opatr ně během č innost í vy ž adu jí c í ch vyso ký st upeň b dě losti, nap ř . p ř i ří zen í vozidel č i obsluze stroj ů.

4.8 Ne žádo u cí úč inky

Shrnutí bezpečnostního profilu

V klinic ký ch studi í ch byl zonisamid pod á v án v í ce než 1200 pacient ů m, v í ce než 400 z nich u ží valo zonisamid alesp oň 1 rok. D á le existuj í rozs á hl é zk uš enosti se zonisamidem v Japonsku po jeho uv edení na trh od roku 1989 a v USA od roku 2000.

Je nutné uvést, že zonisamid je derivátem benzisoxazolu, který obsahuje sulfonamidovou skupinu.

Závažné imunitně založené nežádoucí účinky, které jsou spojovány s léčivými přípravky obsahujícími sulfonamidovou skupinu, zahrnují vyrážku, alergickou reakci a závažné hematologické poruchy včetně aplastické anémie, která může být velmi vzácně fatální (viz bod

4.4).

Nej č ast ě j ší mi ne žádou c í mi úč inky v kontrolovan ý ch studi í ch p ří datn é terapie byly somnolence, z á vrat ě a anorexie. Nejčastějšími nežádoucími účinky v randomizované, kontrolované studii monoterapie porovnávající zonisamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním byly snížená hladina bikarbonátů, snížená chuť k jídlu a pokles tělesné hmotnosti. Výrazně abnormálně nízké hladiny bikarbonátů v séru (pokles na méně než 17 mEq/l a o více než 5 mEq/l) se vyskytoval u 3,8

%. Značný pokles tělesné hmotnosti o 20 % a více se vyskytoval u 0,7 %.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Ne žádoucí úč inky spojovan é se zonisamidem z í sk ané z klinic ký ch studi í a p r ů zkumu po uv edení na trh jsou uvedeny v ná sledu jí c í tabulc e. Č etnosti vý skytu jsou uspo řádá ny podle n á sleduj í c í ho sch é matu:

velmi čas t é  1/10 čas t é  1/ 100 až < 1/10 m éně čas t é  1/1 000 až < 1/100 vz ácné  1/10 000 až < 1/1 000 velmi vz ácné < 1/10 000 není z ná mo z dostupn ých úd aj ů nelze ur č it

Tabulka č. 4 Nežádoucí účinky spojené s e zonisamidem zjištěné v klinických studiích přídatné léčby a v rámci sledování po uvedení přípravku na trh

V yš et ření Snížená Snížení t ě lesn é Zv ýš e ní kreatinfosfoki ná zy hladina hmotnosti v krvi bikarbon á tu Zv ýš e ní kreatininu v krvi

Zv ýš e ní m očo viny v krvi

Abnorm á l ní testy jatern í ch funk cí

Nav í c byly zaznam enány izolov ané p ří pady náh l é ho nevysv ě tliteln ého ú mrt í u pacient ů s epilepsi í

(sudden unexplained death in epilepsy patients, SUDEP), kteří užívali zonisamid.

Tabulka č. 5 Nežádoucí účinky v randomizované, kontrolované studii monoterapie porovnávající zonisamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním

Cel kové poruchy a Ú nava reakce v m í st ě a plikace Pyrexie

Podr ážděn ost

† M edDRA verze 13.1

Další informace o zvláštních populacích:

Star ší pacienti

Sdružená analýza údajů o bezpečnosti u 95 starších osob prokázala relativně vyšší frekvenci hlášení periferního edému a pruritu ve srovnání s dospělou populací.

Zhodnocení údajů po uvedení na trh naznačuje, že pacienti ve věku 65 let nebo starší udávají vyšší frekvenci výskytu následujících příhod v porovnání s obecnou populací: Stevens - Johnsonův syndrom

(SJS) a syndrom hypersenzitivity vyvolaný léčivem (DIHS).

Pediatri cká populace

Profil nežádoucích účinků zonisamidu u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let v placebem kontrolovaných klinických studiích odpovídal profilu nežádoucích účinků zonisamidu u dospělých.

Mezi 465 subjekty v pediatrické databázi bezpečnosti (včetně dalších 67 subjektů z prodloužené fáze kontrolovaného klinického hodnocení) bylo 7 úmrtí (1,5 %; 14,6/1 000 pacientoroků): 2 případy status epilepticus, z nichž jeden souvisel se závažným poklesem hmotnosti (10 % za 3 měsíce) u subjektu s podváhou a následným selháním léčby; 1 případ poranění/hematomu hlavy a 4 úmrtí u subjektů s dříve existujícím funkčním neurologickým deficitem z různých příčin (2 případy sepse/orgánového selhání vyvolaného pneumonií, 1 SUDEP a 1 zranění hlavy). Celkem 70,4 % pediatrických pacientů, kteří dostávali ZNS v kontrolované studii nebo v jejím otevřeném prodloužení, mělo alespoň jednou hodnotu bikarbonátu nižší než 22 mmol/l, vyžadující léčbu. Hladina bikarbonátu byla nízká také dlouho (medián 188 dní).

Sdružená analýza údajů o bezpečnosti u 420 pediatrických subjektů (183 subjektů ve věku 6 až 11 let a 237 subjektů ve věku 12 až 16 let se střední dobou expozice přibližně 12 měsíců) prokázala relativně vyšší frekvenci hlášení pneumonie, dehydratace, sníženého pocení, abnormálních jaterních testů, zánětu středního ucha, faryngitidy, sinusitidy a infekcí horních cest dýchacích, kašle, epistaxe a rinitidy, bolesti břicha, zvracení, vyrážky, ekzému a horečky ve srovnání s dospělou populací (zejména u subjektů ve věku do 12 let) a s nízkou incidencí amnézii, zvýšení kreatininu, lymfadenopatii a trombocytopenii. Výskyt poklesu tělesné hmotnosti o 10 % nebo více byl 10,7 % (viz bod 4.4). U některých případů poklesu tělesné hmotnosti byl opožděný přechod k dalšímu Tannerovu stadiu a opožděné zrání kostí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hl ášení podez ření na ne žádoucí úč inky po registraci l éč iv ého pří pravku j e dů le ž it é. U mo žňu je to pokr ačo vat ve sledov ání pom ě ru p řínosů a rizik l éč iv ého pří pravku. Žádá me zdravotnick é p racovn í ky, aby hl á sili podez ření na ne žádoucí úč inky na adresu:

St átní ús tav pro kontrolu l éč iv

Šrobár ova 48

100 41 Praha 10

Webov é str án ky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 P ředávková n í

Objevily se případy náhodného a úmyslného předávkování u dospělých a pediatrických pacientů. V některých případech byla předávkování asymptomatická, zejména pokud byla neprodleně provedena laváž či vyvoláno zvracení. V některých případech bylo předávkování následováno příznaky , jako jsou somnolence, nauzea, gastritida, nystagmus, myoklonie, kóma, bradykardie, snížená funkce ledvin, hypotenze a respirační deprese. Velmi vysoká plazmatická koncentrace zonisamidu 100,1 μg/ml byla zaznamenána přibližně 31 hodin poté, co se pacient předávkoval zonisamidem a klonazepamem. Pacient upadl do k ómatu a nastala u něho respirační deprese, ale za pět dní byl znovu při vědomí bez následků.

Léčba

V současné době nejsou k dispozici žádná specifická antidota zonisamidu . Po podezření na nedávné předávkování může být indikováno vyprázdnění žaludku gastrickou laváží nebo vyvoláním zvracení za obvyklých opatření k ochraně dýchacích cest. Je indikována všeobecná podpůrná péče včetně častého sledování vitálních funkcí a pečlivého sledování. Zonisamid má dlouhý eliminační poločas, proto mohou jeho účinky přetrvávat. I když nebyla hemodialýza formálně studována jako léčba při předávkování, snižovala hemodialýza plazmatické koncentrace zonisamidu u pacientů se sníženou funkcí ledvin a může být považována za léčbu předávkování, je - li léčba klinicky indikována.

5. FARMAKOLOG ICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamick é v lastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX15

Zonisamid je deriv á tem benzisoxazolu. Je to antiepileptikum se slabou aktivitou karboanhydr á zy in vitro . Chemicky není p ří buz ný s dal ší mi antiepileptiky.

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku zonisamidu není plně objasněn, ale zdá se, že působí na napěťově řízené natriové a kalciové kanály, čímž přeruší synchronizované výboje neuronů, sníží šíření výbojů a přeruší následnou epileptickou aktivitu. Zonisamid má rovněž modulační účinek na inhibici neuronů zprostředkovanou

GABA.

Farmakodynamick é úč inky

Antikonvulziv ní aktivita zonisamidu byla vyhodnocov ána v cel é ř a dě model ů u n ěk olika ž iv oč i šný ch dr uhů s indukov aný mi či p ř irozen ý mi z ách vaty a uk á zalo se, ž e v t ěch to modelech zonisami d půso b í jako š irokospektr á ln í antiepileptikum. Zonisamid zamezuje k ř e čí m vyvol aným maxim á ln í m elektro šo kem a omezuje šíření z ách vatu v č et ně propagace z ách vat ů z kortexu do subkortik á ln í ch struktur a potl ač uje lo ž isko epileptog enní aktivity. Na rozd í l od fenytoinu a karbamazepinu v š ak zonisami d půso b í p ř ednost ně na z ách vaty vznikaj í c í v kortexu.

Klinick á úč innost a bezpe č nost

Monoterapie u parci á ln í ch zá chvat ů se sekund ár n í generaliza cí či bez n í

Úč innost zonisamidu v monoterapii byla stanovena v dvojit ě zaslep ené studii noninferiority s paraleln í mi skupinami, v n íž byl srov ná v án s karbamazepinem s prodlou ž en ý m uvolňováním u 583 dos pě l ý ch pacient ů s nov ě d iagnostikov aný mi parci á ln í mi z ách vaty se sek undá r ně generalizov aný mi tonicko-klonick ý mi z ách vaty nebo bez nich. Pacienti byli randomizov áni do skupin l éč en ý ch karbamezapinem a zonisamidem po dobu až 24 m ěsíců v z á vislosti na jejich odpov ěd i. U pacient ů byla provedena titrace n a ú v odní c í lovou d á vku 600 mg karbamazepinu nebo 300 mg zonisamidu. U pacient ů, u ni chž do š lo k z ách vatu, byla provedena titrace na dal ší c í lov ou dá vku, tj. 800 mg

karbamazepinu nebo 400 mg zonisamidu. U pacient ů, u ni chž do š lo k dal ší mu z ách vatu, byla provedena titrace na maxim á l ní c í lov ou dá vku 1200 mg karbamazepinu nebo 500 mg zonisamidu.

Pacienti, u nic hž se neobjevil žádný z ác hvat po dobu 26 t ýdnů p ř i úr ovni c í lov é dá vky, pokr ačo vali v u ží v ání t é to d á vky po dal ší ch 26 t ýdnů.

Hlav ní vý sledky t é to studie jsou uvedeny v ná sleduj ící tabulce:

Tabu lka č. 6 V ýsledky týk aj ící se úč innosti dle studie monoterapie 310

PP = populace absolvu jící l éčbu dle protokolu ( Per Protocol Population ); ITT = populace s l éčebný m z á m ě rem ( Intent to Treat )

*Prim á r ní c í lov ý parametr

Přídatná terapie při léčbě dospělých pacientů s parciálními záchvaty se sekundární generalizací či bez ní

U dospělých pacientů byla účinnost zonisamidu prokázána ve 4 dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích v délce trvání 24 týdnů s dávkováním buď jednou či dvakrát denně. Tyto studie ukázaly, že průměrné snížení frekvence parciálních záchvatů je spojeno s dávkou zonisamid u při ustálené účinnosti v dávkách 300 až 500 mg denně.

Pediatrick á pop ulace

Pří dat ná terapie p ř i l éčbě dosp í vaj í c í ch a pediatric ký ch pacient ů (ve v ě ku 6 let a star ší ch) s parci á ln í mi zá chvaty se sekund ární generaliza cí či bez ní

U pediatric ký ch pacient ů (ve v ě ku 6 let a star ší ch) byla úč innost zonisamidu prok á z ána ve dvojit ě zaslepen é, placebem kontrolov ané studii, do kter é bylo za ř azeno 207 subjekt ů. Doba l éčby byla až 24 t ýdnů. Sníž en í frekvence vý skytu z ách vat ů o 50 % nebo v í ce oproti vý choz í hodnot ě v pr ůběhu 12t ý denn í ho obdo bí se stabiln í dá vkou bylo pozorov áno u 50 % subjekt ů l éč en ý ch zonisamidem a u 31 % pacient ů s placebem.

Zvl ášt n í bez peč nost ní t é mata, kter á vyplynula z pediatric ký ch studi í , byla: sn íž en á chuť k j í dlu a pokles t ě le sné hmotnosti, sn ížené hladiny bikarbon á tu, zv ýš e né riziko tvorby ledvino vý ch kam enů a dehydratace. V š echny tyto úč inky, a zvl áště po kles hmotnosti, mohou m í t š kodliv ý vliv na r ů st a výv oj a mohou v é st k celkov é mu zhor š e ní zdrav í . Ú daje o úč inc í ch na dl ouhodobý r ů st a v ýv oj jsou omez ené.

5.2 Farmakokineti cké vlastnosti

Absorpce

Zonisamid je po peror á ln í m podá n í t é m ěř ú pl ně absorbov án, maxim á ln í ch s é ro vý ch nebo plazmatic ký ch koncentrac í dosahuje obecn ě bě hem 2 až 5 hodin po p odá n í . Panuje p ř esv ědče n í , ž e metabolismus prvn í ho pr ů chodu je zanedbateln ý . Absolutn í biologick á do stupnost se odhaduje p ři bli žně na 100 %. Peror á l ní biologick á d ostupnost ne ní ovliv něna potrav ou, ač koliv maxim á l ní plazmatick é a s é rov é koncentrace mohou b ý t opo žděn y.

Hodnoty AUC a C zonisamidu se zvy šo valy t é m ěř line á r ně po jednor á zov é dá vce v rozsa hu dá vek max

100 až 800 mg a po v ícená sobn ých dá vk ách v rozsa hu 100 až 400 mg jednou denn ě. Zv ýš e ní za ust á len é ho stavu bylo m írně vy šší , než se na z á kl adě dá vky oče k á valo, pravd ěp o dobně kv ů li saturovatel né vaz bě zonisamidu na erytrocyty. Ust á len ého stavu bylo dosa ž eno b ě hem 13 dnů. Při jednor á zov é dá vce se vyskytla sl abě vy šší akumulace, než byl o oče k á v áno.

Distribuce

Zonisamid se z e 40 až 50 % v áž e na proteiny lidsk é p lazmy, p řiče m ž studie in vitro ukazu jí , ž e vazba není ovliv něna p ří tomnost í r ů zn ý ch antiepileptik (tj. fenytoinu, fenobarbitalu, karbamazepinu a natrium-valpro á tu). Z dán li vý distribu ční objem je p ř ibli žně 1,1 až 1,7 l/kg u dosp ělých, což naz nač uje, ž e zonisamid je z načně d istribuov án do t ká n í . Pom ěr erytrocyty/plazma je p ř ibli žně 15 p ř i n í zk ý ch koncentrac í ch a p ř ibli žně 3 p ř i vy šší ch koncentrac í ch.

Biotransformace

Zonisamid je metabolizov án p rim á r ně reduk ční m š t ě pen í m benzisoxazolov ého kruhu vý choz í ho l éč iva pros tř ednictv í m CYP3A4, za vzniku 2-sulfamoylacetylfenolu (SMAP), a tak é N-acetylac í .

V ý choz í l éč ivo a SMAP mohou b ý t nav í c glukuronizov án y. Metabolity, kter é n elze v plazm ě

detekovat, jsou bez antikonvulziv ní aktivity. Neexistuje v š ak žádný dů kaz toho, ž e zonisamid indukuje s vů j vlast ní metabolismus.

Eliminace

Z dán liv á clearance zonisamidu za ust á l ené ho stavu po peror á ln í m podání je p ř ibli žně 0,70 l/h a termin á l ní elimi nační pol oč as je p ř ibli žně 60 hodin za nep řít omnosti induktor ů CYP3A4. Elimi nač n í polo č as nez á visel n a dá vce a nebyl ovliv něn o pakov aným podá v ání m. Fluktuace s é ro vých či plazmatic ký ch koncentrac í nad dá vk ový interval je n í zk á (<30 %). Hlav ní cestou exkrece metabolit ů zonisamidu a nezm ěněného l éč iva je m oč. Rená l ní clearance nezm ěněného zonisamidu je relativ ně n í zk á (p ři bli žně 3,5 ml/min), asi 15 až 30 % d á vky se eliminuje v nezm ěněné pod o bě.

Linearita/nelinearita

Expozice zonisamidem se zvy šu je s č asem p ř ibli žně po dobu 8 t ýdnů, do k ud není dosa ž eno ust á len ého stavu. P ř i porov nání stej né ú rovn ě dá vky se ukazuje, ž e jedinci s vy šší celkovou t ě lesnou hmotnost í maj í ni žší s é rov é koncentrace za ust á l eného stavu, ale z dá se, ž e tento vliv je pom ě r ně m ír n ý . V ěk ( 

12 let) a pohlav í po úp rav ě na t ě lesnou hmotnost nemaj í žádný zjev ný vliv na expozici zonisamidem u epileptick ých pa cient ů b ěhem u ží v ání ust á len é dá vky. Při pou ží v ání antiepileptik v če t ně induktor ů

CYP3A4 není nutn é up ravovat dá vku.

Farmakokinetic ký /farmakodynamick ý v ztah

Zonisamid sni žu je pr ů m ě rnou 28den ní frekvenci z ách vat ů a pokles je ú m ě r ný (log-li neá rn ě ) pr ů m ě r né koncentraci zonisamidu.

Zvláštní skupiny pacientů

U jedi nců s poruchou funkce ledvin byla ren á l ní clearance jednor á zo vých dá vek zonisamidu v pozitiv ní korelaci s clearance kreatininu. Plocha pod k ři vkou plazmatic ký ch koncentrac í zonisamidu byla zv ýš ena o 35 % u jedi nců s clearance kreatininu < 20 ml/min (viz rov něž bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce jater: U pacient ů s poruchou funkce jater nebyla farmakokinetika zonisamidu odpov í daj í c í m z působ em studov ána.

Star ší pacienti: Ve farmakokinetice nebyly pozorov ány žádné klinicky v ýz nam né rozd íl y mezi ml adý mi pacienty (2 1 až 40 let) a star ší mi pacienty (65 až 75 let).

D ě ti a dosp í vaj ící ( 5 až 18 let): Omez ené úd aje nazna ču j í , ž e farmakokinetika u d ě t í a dosp í va jí c í ch u ží va jí c í ch ust á leno u dá vku l éč iva 1, 7 nebo 12 mg/ kg denně, v roz dě len ých dá vk ách, je po ú prav ě na t ě lesnou hmotnost podobn á farmakokinetice pozorova né u do s pě l ý ch.

5.3 P ř edklini cké úd aje vztahuj í c í se k bez pečn osti

N á lezy nezji š t ěné v klinic ký ch studi í ch, ale pozorovan é u p s ů p ř i hladin ách expozice podobn ý ch klinick é mu u ží v ání , byly zm ě ny jater (zv ě t š en í , tmav ohnědé zabarven í , m írné zv ě t š en í hepatocyt ů s koncentrick ý mi lamel á rn í mi t ě l í sky v cytoplazm ě a vakuolizace cytoplazmy) spojov ané se zvýš e ným metabolismem.

Zonisamid nebyl genotoxic ký a nem á kancerog enní potenci á l.

Zonisamid z působo val v ýv ojov é abn ormality u my ší , laboratorn í ch potk anů a ps ů a m ěl let á ln í úč inek na embryo u opic, kdy ž byl podá v án v období organogeneze, p ř i če m ž dáv ka zonisamidu a plazmatick é hladiny u samic byly podob né nebo ni žší než terapeutick é h ladiny u lid í .

Ve studii perorální toxicity s opakovanou dávkou u juvenilních potkanů byl při expozicích hladinám podobným hladinám zaznamenaných u pediatrických pacientů při maximální doporučené dávce pozorován pokles tělesné hmotnosti, změny histopatologických a klinických patologických parametrů ledvin a změny chování. Změny histopatologických a klinických patologických parametrů ledvin byly považovány za změny spojené s inhibicí karboanhydrázy zonisamidem. Při této hladině dávky byly účinky reverzibilní během zotavovacího období. Při vyšších dávkách (2 – 3násobná systémová expozice ve srovnání s terapeutickou expozicí) byly účinky na histopatologii ledvin závažnější a jen částečně rev erzibilní. Většina nežádoucích účinků pozorovaných u juvenilních potkanů byla podobná nežádoucím účinkům pozorovaným ve studiích toxicity zonisamidu s opakovanou dávkou u dospělých potkanů, ale hyalinní kapky v tubulech ledvin a přechodná hyperplazie byly pozorovány pouze ve studii u juvenilních potkanů. U těchto vyšších dávek vykazovali juvenilní potkani zpomalení růstu, učení a vývojových parametrů. Tyto účinky byly považovány za pravděpodobně spojené se sníženou t ě lesnou hmotnost í a zes í le ný mi farmakologi cký mi úč inky zonisamidu p ř i maxim á ln í tolerov ané dá vce.

Při expozici dá vk á m ekvivalentn í m maxim á l ní terapeutick é dá vce u č lov ě ka byl u potk anů po zorov án sn ížený poč et ž lut ý ch t ě l í sek a implant ač n í ch m í st; p ř i expozici trojn á sob ně vy šší m d á vk á m byl pozorov án nep ravidel ný estrální cyklus a sn ížený počet ž iv ý ch pl odů.

6. FARMACEUT ICKÉ Ú DAJE

6.1 Seznam pom ocných l á tek

Obsah tobolky

Mikrokrystalick á c elul ó za

Hydrogenovan ý rostli nný olej

Natrium-lauryl-sulf át

Tobolka

Ž elatina

Oxid titani č it ý (E171)

Potisk (100 mg)

Še lak

Č er ný oxid ž elezit ý (E172)

Hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neuplat ň uje se.

6.3 Doba pou ž itelnosti

3 roky

6.4 Zvl áš t ní op at ření pro uch ovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání .

6.5 Druh obalu a obsah balen í

PVC/PVDC/Al blistry, balení po 28, 56, 98 a 196 tvrdých tobolkách.

Na trhu nem usí b ý t v š echny velikosti balen í .

6.6 Zvl áš t ní o pat ření pro likvidaci p ří pravku

Ve š ker ý nepou ž it ý l éč iv ý p ří pravek nebo odpad m usí bý t zlikvidov án v souladu s m í stn í mi po ž adavky.

7. DR Ž ITEL ROZHODNUT Í O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Pikrtova 1737/1a, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika

8. REGIS TRAČNÍ ČÍS LO(A)

Zonisamid Sandoz 100 mg: 21/218/16-C

Zonisamid Sandoz 50 mg: 21/217/16-C

Zonisamid Sandoz 25 mg: 21/216/16-C

9. DATUM PRVN Í R EGISTRACE/PRODLOU Ž EN Í REGISTRACE

Datum prv ní registrace: 11. 5. 2016

Datum posledního prodloužení registrace: 30. 3. 2021

10. DATUM REVIZE TEXTU

2. 9. 2024