SPC229498

Sp. zn. sukls449519/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zyfoqam 5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 5 mg linagliptinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Červené, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 8,1 mm, na jedné straně vyraženo “5” a na druhé straně hladké.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

P řípravek Zyfoqam je indikován u dospělých s onemocněním diabetes mellitus II. typu jako přídavná léčba k dietě a tělesnému cvičení ke zlepšení kontroly glykémie, a to jako:

• monoterapie o je- li metformin nevhodný z důvodu nesnášenlivosti nebo je kontraindikován kvůli poruše funkce ledvin.

• kombinovaná terapie o v kombinaci s dalšími léčivými přípravky pro léčbu diabetu včetně inzulinu, jestliže tyto přípravky nedostačují k zajištění adekvátní kontroly glykémie (viz body 4.4, 4.5 a 5.1, kde jsou údaje o různých kombinacích).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávka linagliptinu je 5 mg jednou denně. Pokud je linagliptin přidán k metforminu, dávku metforminu je třeba zachovat a linagliptin podávat současně.

Pokud je linagliptin podáván v kombinaci s derivátem sulfonylurey nebo inzulinem, lze zvážit nižší dávku derivátu sulfonylurey nebo inzulinu za účelem snížení rizika vzniku hypoglykémie (viz bod

4.4).

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou nutná žádná zvláštní opatření.

Porucha funkce jater

Studie farmakokinetiky naznačují, že není nutná úprava dávky u pacientů s poruchou funkce jater , ale klinické zkušenosti u takových pacientů chybí.

Starší pacienti

Není nutná žádná úprava dávky s ohledem na věk.

Pediatrická populace

Klinické hodnocení nezjistilo účinnost u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let (viz bod 4.8, 5.1 a 5.2). Z tohoto důvodu se léčba linagliptinem u dětí a dospívajících nedoporučuje. U pediatrických pacientů ve věku do 10 let nebyl linagliptin studován.

Způsob podání

Tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla kdykoliv v průběhu dne. Pokud je nějaká dávka opomenuta, je třeba ji užít hned, jakmile si na ni pacient vzpomene. Nelze užívat dvojnásobnou dávku v týž den.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně

Linagliptin nemá být podáván u pacientů s diabetem I. typu nebo při léčbě diabetické ketoacidózy.

Hypoglykemie

Linagliptin samotný vykázal výskyt hypoglykemie srovnatelný s placebem.

V klinických hodnoceních, ve kterých byl linagliptin součástí kombinované terapie spolu s léčivými přípravky, o kterých není známo, že by způsobovaly hypoglykémii (metformin), byl výskyt hypoglykemie hlášený s linagliptinem podobný výskytu hypoglykemie u pacientů užívajících placebo.

Když byl linagliptin přidán k derivátu sulfonylurey (k již existující léčbě metforminem), incidence hypoglykemie se oproti placebu zvýšila (viz bod 4.8).

O derivátech sulfonylurey a o inzulinu je známo, že způsobují hypoglykemii. Z tohoto důvodu je nutná opatrnost, pokud je linagliptin užíván v kombinaci s derivátem sulfonylurey a/nebo inzulinem.

Lze zvážit snížení dávky derivátu sulfonylurey nebo inzulinu (viz bod 4.2).

Akutní pankreatitida

Používání inhibitorů DPP - 4 je spojeno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. U pacientů užívajících linagliptin byla pozorována akutní pankreatitida. Ve studii kardiovaskulární a renální bezpečnosti

(CARMELINA) s mediánem observačního období 2,2 roku byla pozitivně posouzená akutní pankreatitida hlášená u 0,3 % pacientů léčených linagliptinem a u 0,1 % pacientů užívajících placebo.

Pacienti mají být informování o typických příznacích akutní pankreatitidy. Pokud existuje podezření na pankreatitidu, je třeba podávání přípravku Zyfoqam ukončit; pokud je akutní pankreatitida potvrzena, léčba příp ravkem Zyfoqam se nemá znovu zahájit. U pacientů s anamnézou pankreatitidy je třeba opatrnosti.

Bulózní pemfigoid

U pacientů užívajících linagliptin byl pozorován bulózní pemfigoid. Ve studii CARMELINA byl bulózní pemfigoid hlášen u 0,2 % pacientů léčených linagliptinem a nebyl hlášen u žádného pacienta užívajícího placebo. Při podezření na bulózní pemfigoid je třeba léčbu přípravkem Zyfoqam ukončit.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Hodnocení interakcí in vitro

Linagliptin je slabým kompetitivním a slabým až středně silným ireverzibilním inhibitorem izoenzymu CYP3A4, jiné CYP izoenzymy ale neinhibuje. Není induktorem CYP izoenzymů.

Linagliptin je substrátem glykoproteinu P a slabě inhibuje glykoproteinem P zprostředkovaný transport digoxinu. Na základě těchto výsledků a studií interakcí in vivo je považováno za nepravděpodobné, že by linagliptin vedl k interakcím s jinými substráty P -gp.

Hodnocení interakcí in vivo

Účinky dalších léčivých přípravků na linagliptin

Klinické údaje popsané níže naznačují, že riziko klinicky významných interakcí se současně podávanými léčivými přípravky je nízké.

Rifampicin: Opakované současné podávání 5 mg linagliptinu s rifampicinem, silným induktorem glykoproteinu P a CYP3A4, vedlo k 39,6% poklesu AUC, respektive 43,8% poklesu C linagliptinu max v rovnovážném stavu, a k přibližně o 30% snížené inhibici DPP - 4 v době minimálních koncentrací.

Plné účinnosti linagliptinu v kombinaci se silnými induktory P - gp by tedy nemuselo být dosaženo, zvláště pokud jsou podávány dlouhodobě. Současné podávání s jinými silnými induktory glykoproteinu P a CYP3A4, jako jsou karbamazepin, fenobarbital a fenytoin nebylo studováno.

Ritonavir: Současné podání jednotlivé perorální dávky 5 mg linagliptinu a opakovaných perorálních dávek 200 mg ritonaviru, silného inhibitoru glykoproteinu P a CYP3A4, zvýšilo AUC linagliptinu přibližně dvojnásobně a C linagliptinu přibližně trojnásobně. Koncentrace nevázané látky, které max jsou obvykle menší než 1 % terapeutické dávky linagliptinu, byly zvýšeny 4‒5krát po současném podávání s ritonavirem. Simulace rovnovážných plazmatických koncentrací linagliptinu s rito navirem a bez něj naznačily, že zvýšená expozice nebude spojena se zvýšenou akumulací. Tyto změny ve farmakokinetice linagliptinu nebyly považovány za klinicky významné. Proto se neočekávají klinicky významné interakce s jinými inhibitory P-glykoproteinu/CYP3A4.

Metformin: Opakované podávání metforminu v dávce 850 mg třikrát denně současně s linagliptinem v dávce 10 mg jednou denně nevedlo u zdravých dobrovolníků ke klinicky významné změně farmakokinetiky linagliptinu.

Deriváty sulfonylurey: Farmakokinetika linagliptinu v dávce 5 mg v rovnovážném stavu se nezměnila současným podáním jednotlivé dávky 1,75 mg glibenklamidu (glyburidu).

Účinky linagliptinu na jiné léčivé přípravky

Jak je uvedeno níže, v klinických studiích neměl linagliptin klinicky významný účinek na farmakokinetiku metforminu, glyburidu, simvastatinu, warfarinu, digoxinu nebo perorálních antikoncepčních přípravků, což poskytuje in vivo důkaz o nízké tendenci k vyvolání lékových interakcí se substráty CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glykoproteinu P a transportéru organických kationtů (OCT).

Metformin: Opakované podávání linagliptinu v dávce 10 mg denně současně s 850 mg metforminu, který je substrátem OCT, nemělo žádný významný účinek na farmakokinetiku metforminu u zdravých dobrovolníků. Proto není linagliptin inhibitorem transportu zprostředkovaného O CT.

Deriváty sulfonylurey: Opakované podávání linagliptinu v perorální dávce 5 mg současně s jednotlivou perorální dávkou 1,75 mg glibenklamidu (glyburidu) vedlo ke klinicky nevýznamnému

14% snížení AUC i C glibenklamidu. Protože glibenklamid je metabolizován primárně CYP2C9, max tyto údaje také podporují závěr, že linagliptin není inhibitorem CYP2C9. Klinicky významné interakce se neočekávají s jinými deriváty sulfonylurey (například glipizidem, tolbutamidem a glimepiridem), které jsou podobně jako glibenklamid primárně eliminovány prostřednictvím CYP2C9.

Digoxin: Podávání opakovaných denních dávek linagliptinu 5 mg spolu s opakovanými dávkami 0,25 mg digoxinu nemělo žádný účinek na farmakokinetiku digoxinu u zdravých dobrovolníků. Linagliptin tedy in vivo není inhibitorem transportu zprostředkovaného glykoproteinem P.

Warfarin: Opakované denní dávky linagliptinu 5 mg nezměnily farmakokinetiku S( -) ani R(+) warfarinu, který je substrátem CYP2C9, a to po podání warfarinu v jednotlivé dávce.

Simvastatin: Opakované denní dávky linagliptinu měly u zdravých dobrovolníků minimální účinek na farmakokinetiku simvastatinu, citlivého substrátu CYP3A4, v rovnovážném stavu. Po podávání

supraterapeutické dávky 10 mg linagliptinu současně se 40 mg simvastatinu denně po dobu 6 dní se plazmatická AUC simvastatinu zvýšila o 34 % a plazmatická C o 10 %.

max

Perorální antikoncepční přípravky : Současné podávání s 5 mg linagliptinu nezměnilo farmakokinetiku levonorgestrelu nebo ethinylestradiolu v rovnovážném stavu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Podávání linagliptinu u těhotných žen nebylo studováno. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání linagliptinu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování linagliptinu/metabolitů do mléka.

Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání linagliptinu.

Fertilita

Žádné studie účinků na fertilitu u člověka s linagliptinem nebyly provedeny . Studie na zvířatech nenaznačují žádné přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Linagliptin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Nicméně pacienti mají být upozornění na riziko hypoglykemie, zejména při kombinaci s derivátem sulfonylurey a/nebo inzulinem.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V souhrnné analýze placebem kontrolovaných hodnocení byla celková incidence nežádoucích příhod u pacientů léčených placebem podobná linagliptinu v dávce 5 mg (63,4 % oproti 59,1 %). Přerušení terapie z důvodu nežádoucích příhod bylo vyšší u pacientů užívaj ících placebo v porovnání s linagliptinem v dávce 5 mg (4,3 % oproti 3,4 %).

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla hypoglykemie pozorovaná u trojkombinace linagliptin s metforminem a derivátem sulfonylurey, a to ve 14,8 % versus 7,6 % u placeba.

V placebem kontrolovaných studiích 4,9 % pacientů hlásilo hypoglykemii jako nežádoucí účinek linagliptinu. U 4,0 % pacientů byla hypoglykemie mírná, u 0,9 % středně závažná a u 0,1 % byla klasifikována jako závažné intenzity. Pankreatitida byla hlášena častěji u pacientů randomizovaných k linagliptinu (7 případů na 6 580 pacientů užívajících linagliptin oproti 2 případům na 4 383 pacientů užívajících placebo.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Vzhledem k dopadu základní terapie na nežádoucí účinky (například na výskyt hypoglykémií) bylo analyzování nežádoucích účinků založeno na příslušných léčebných režimech (monoterapie, přidání k metforminu, přidání k metforminu s derivátem sulfonylurey a při dání k inzulinu).

Placebem kontrolované studie zahrnovaly klinická hodnocení, ve kterých byl linagliptin podáván jako:

• monoterapie s krátkodobým trváním v délce až 4 týdny

• monoterapie s trváním ≥ 12 týdnů

• přídavná léčba k metforminu

• přídavná léčba k metforminu a derivátu sulfonylurey

• přídavná léčba k metforminu a empagliflozinu

• přídavná léčba k inzulinu s metforminem nebo bez metforminu

Nežádoucí účinky v níže uvedené tabulce (viz tabulka 1), které byly hlášeny u pacientů užívajících 5 mg linagliptinu ve dvojitě zaslepených studiích ve formě monoterapie nebo přídavné terapie, jsou prezentovány a klasifikovány podle tříd orgánových systémů a MedDRA preferovaných termínů.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a četnosti za použití následujících konvencí: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10

000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených linagliptinem v dávce 5 mg denně v monoterapii nebo ve formě přídavné terapie v klinickém hodnocení a ze zkušenosti po uvedení přípravku na trh

• na základě zkušeností po uvedení na trh

** na základě zvýšení lipázy > 3násobek ULN pozorovaného v klinických hodnoceních

na základě studie kardiovaskulární a renální bezpečnosti linagliptinu (CARMELINA), viz také níže

1 nežádoucí účinek pozorovaný u kombinace s metforminem a derivátem sulfonylurey

2 nežádoucí účinek pozorovaný u kombinace s inzulinem

Studie kardiovaskulární a renální bezpečnosti linagliptinu (CARMELINA)

Ve studii CARMELINA byla hodnocena kardiovaskulární a renální bezpečnost linagliptinu v porovnání s placebem u pacientů s diabetem II. typu a se zvýšeným KV rizikem prokázaným makrovaskulárním nebo renálním onemocněním v anamnéze (viz bod 5.1). Do studie bylo zařazeno 3 494 pacientů léčených linagliptinem (5 mg) a 3 485 pacientů užívajících placebo. Oba typy léčby byly přidány ke standardní léčbě cílené na místní standardy HbA1c a na KV rizikové faktory. Celková incidence nežádoucích příhod a závažných nežádoucích příhod byla u pacientů užívajících linagliptin podobná jako u pacientů užívajících placebo. Bezpečnostní údaje z této studie byly ve shodě s dříve známým bezpečnostním profilem linagliptinu.

U léčené populace byly závažné hypoglykemické příhody (vyžadující pomoc) hlášeny u 3,0 % pacientů užívajících linagliptin a u 3,1 % pacientů užívajících placebo. U pacientů, kteří při vstupu do studie užívali derivát sulfonylurey, byla incidence závažné hypoglykemie 2,0 % u pacientů léčených linagliptinem a 1,7 % u pacientů užívajících placebo. U pacientů léčených při vstupu do studie inzulinem

byla incidence závažné hypoglykemie 4,4 % u pacientů léčených linagliptinem a 4,9 % u pacientů užívajících placebo.

V celém observačním období studie byla pozitivně posouzená akutní pankreatitida hlášena u 0,3 % pacientů léčených linagliptinem a u 0,1 % pacientů užívajících placebo.

Bulózní pemfigoid byl ve studii CARMELINA hlášen u 0,2 % pacientů léčených linagliptinem a nebyl hlášen u žádného pacienta užívajícího placebo.

Pediatrická populace

V klinických hodnoceních u pediatrických pacientů s onemocněním diabetes mellitus II. typu ve věku

10 až 17 let byl bezpečnostní profil linagliptinu celkově podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělé populace.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy

Během kontrolovaných klinických hodnocení u zdravých jedinců byly obecně dobře tolerovány jednotlivé dávky až 600 mg linagliptinu (což odpovídá 120násobku doporučené dávky). U člověka nejsou žádné zkušenosti s dávkami nad 600 mg.

Léčba

V případě předávkování je vhodné provést obvyklá podpůrná opatření, například odstranit nevstřebané léčivo z gastrointestinálního traktu, zajistit klinické monitorování a zavést klinická opatření, pokud jsou nutná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, inhibitory dipeptidyl -peptidázy 4 (DPP-4),

ATC kód: A10BH05

Mechanismus účinku

Linagliptin je inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptidyl-peptidáza 4, EC 3.4.14.5), enzymu, který je zapojen do inaktivace hormonů inkretinů GLP -1 (glucagon-like peptid-1) a GIP (glukózo-dependentní inzulinotropní peptid). Tyto hormony jsou enzymem DPP-4 rychle degradovány. Oba inkretiny jsou zapojeny do fyziologické reg ulace homeostázy glukózy. Inkretiny se v průběhu dne vylučují na nízké bazální úrovni a jejich hladiny se zvyšují okamžitě po příjmu jídla. GLP - 1 a GIP zvyšují biosyntézu inzulinu a jeho sekreci z beta buněk pankreatu za přítomnosti normální či zvýšené hla diny glukózy v krvi. Vedle toho GLP- 1 také snižuje sekreci glukagonu z pankreatických alfa buněk, což má za následek pokles výdeje glukózy z jater. Linagliptin se velmi efektivně a reverzibilně váže na DPP -4, a tím vede k setrvalému zvýšení a prodloužení hladin aktivních inkretinů. Linagliptin v závislosti na glukóze zvyšuje sekreci inzulinu a snižuje sekreci glukagonu, čímž vede k celkovému zlepšení

glukózové homeostázy. Linagliptin se váže na DPP - 4 selektivně a in vitro vykazuje > 10 000násobnou selektivitu oproti aktivitě DPP -8 nebo DPP-9.

Klinická účinnost a bezpečnost

K hodnocení účinnosti a bezpečnosti bylo provedeno 8 randomizovaných kontrolovaných hodnocení fáze III zahrnujících 5 239 pacientů s diabetem II. typu, z kterých bylo 3 319 léčeno linagliptinem. Tyto studie zahrnovaly 929 pacientů ve věku 65 let a starších, kteří užívali linagliptin. Také zde bylo 1 238 pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin a 143 pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin, kteří byli léčeni linagliptinem. Linagliptin jednou denně vedl ke klinicky významnému zlepšení kontroly glyke mie, aniž by došlo ke klinicky významné změně tělesné hmotnosti. Snížení glykosylovaného hemoglobinu A (HbA ) bylo podobné napříč různými podskupinami včetně podskupin podle pohlaví,

1c 1c věku, poruchy funkce ledvin a indexu tělesné hmotnosti (BMI). Vyšší výchozí HbA byl spojen s

1c výraznějším poklesem HbA . V souhrnných studiích byl významný rozdíl ve snížení HbA mezi

1c 1c pacienty asijské rasy (0,8 %) a pacienty bílé rasy (0,5 %).

Linagliptin v monoterapii u pacientů, kteří nejsou vhodní k léčbě metforminem

Účinnost a bezpečnost linagliptinu v monoterapii byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii o délce 24 týdnů. Léčba linagliptinem v dávce 5 mg jednou denně vedla k významnému zlepšení HbA (změna - 0,69 % ve srovnání s placebem) u pacientů s výchozí hodnotou

1c

HbA přibližně 8 %. Linagliptin také vykázal ve srovnání s placebem významné zlepšení hodnot

1c glukózy v plazmě nalačno (FPG) a za 2 hodiny postprandiálně (PPG). Pozorovaný výskyt hypoglykemie u pacientů léčených linagliptinem byl podobný jako u placeba.

Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii v délce 18 týdnů byla účinnost a bezpečnost linagliptinu v monoterapii hodnocena také u pacientů, u kterých je terapie metforminem nevhodná z důvodu nesnášenlivosti nebo kontraindikována kvůli poruše funkce ledvin. Linagliptin vedl k významnému zlepšení hodnot HbA (změna - 0,57 % ve srovnání s placebem) z průměrné výchozí

1c hodnoty HbA 8,09 %. Linagliptin také vykázal ve srovnání s placebem významné zlepšení hodnot

1c glukózy v plazmě nalačno (FPG). Pozorovaný výskyt hypoglykemie u pacientů léčených linagliptinem byl podobný jako u placeba.

Linagliptin jako přídavná léčba k terapii metforminem

Účinnost a bezpečnost linagliptinu v kombinaci s metforminem byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii v délce 24 týdnů. Linagliptin vedl k významnému zlepšení hodnot

HbA (změna - 0,64 % ve srovnání s placebem) z průměrné výchozí hodnoty HbA 8 %. Linagliptin

1c 1c také vykázal ve srovnání s placebem významné zlepšení hodnot glukózy v plazmě nalačno (FPG) a za

2 hodiny postprandiálně (PPG). Pozorovaný výskyt hypoglykemie u pacientů léčených linagliptinem byl podobný jako u placeba.

Linagliptin jako přídavná léčba ke kombinované terapii metforminem a derivátem sulfonylurey

Byla provedena placebem kontrolovaná studie v délce 24 týdnů ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti linagliptinu v dávce 5 mg oproti placebu u pacientů nedostatečně léčených kombinací metforminu a derivátu sulfonylurey. Linagliptin vedl k významnému zlepšen í hodnot HbA c (změna -0,62 % ve

1 srovnání s placebem) z průměrné výchozí hodnoty HbA 8,14 %. Linagliptin také u pacientů ve

1c srovnání s placebem vykázal významné zlepšení hodnot glukózy v plazmě nalačno (FPG) a za 2 hodiny postprandiálně (PPG).

Linagliptin jako přídavná léčba ke kombinované terapii metforminem a empagliflozinem

U pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem a empagliflozinem (10 mg (n = 247) nebo 25 mg (n = 217)) vedla 24týdenní léčba přídavnou terapií 5 mg linagliptinu k upraveným průměrným snížením HbA vůči výchozímu stavu o - 0,53 % (významný rozdíl oproti přidanému placebu -0,32 %

1c

(95% CI: -0,52;-0,13), respektive - 0,58 % (významný rozdíl oproti přidanému placebu -0,47 % (95%

CI: -0,66;- 0,28)). V porovnání s placebem dosáhl statisticky významně větší podíl pacientů s výchozí

HbA ≥ 7,0 % léčených linagli ptinem v dávce 5 mg cílového HbA < 7 %.

1c 1c

Linagliptin jako přídavná léčba k terapii inzulinem

Účinnost a bezpečnost přidání linagliptinu v dávce 5 mg k samotnému inzulinu nebo v kombinaci s metforminem a/nebo pioglitazonem byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii v délce 24 týdnů. Linagliptin vedl k významnému zlepšení hodn ot HbA (změna -0,65 % ve

1c srovnání s placebem) z průměrné výchozí hodnoty HbA 8,3 %. Linagliptin také vykázal ve srovnání

1c s placebem významné zlepšení hodnot glukózy v plazmě nalačno (FPG) a větší podíl pacientů dosáhl cílového HbA < 7,0 %. Toho bylo dosaženo při stabilní dávce inzulinu (40,1 IU). Tělesná hmotnost

1c se mezi skupinami významně nelišila. Vliv na plazmatické lipidy byl zanedbatelný. Pozorovaný výskyt hypoglykemie u pacientů léčených linagliptinem byl podobný jako u placeba (22,2 % linagliptin; 21,2 % placebo).

Data o linagliptinu jako přídavné léčbě k metforminu ve srovnání s glimepiridem po 24 měsících

Ve studii srovnávající účinnost a bezpečnost přidání linagliptinu v dávce 5 mg nebo glimepiridu

(průměrná dávka 3 mg) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie při monoterapii metforminem byla průměrná snížení HbA u linagliptinu - 0,16 % (průměrná výchozí hodnota HbA 7,69 %) a -0,36

1c 1c

% u glimepiridu (průměrná výchozí hodnota HbA 7,69 %), přičemž průměrný léčebný rozdíl byl

1c

0,20 % (97,5% CI: 0,09; 0,299). Výskyt hypoglykemie ve skupině linagliptinu (7,5 %) byl významně nižší než ve skupině glimepiridu (36,1 %). U pacientů léčených linagliptinem došlo k významnému průměrnému snížení tělesné hmotnosti od výchozích hodnot ve srovnání s významným nárůstem tělesné hmotnosti u pacientů léčených glimepiridem ( -1,39 oproti +1,29 kg).

Linagliptin jako přídavná léčba u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, 12týdenní placebem kontrolovaná data (neměnná základní terapie) a 40týdenní placebem kontrolované pokračování studie

(upravovaná základní terapie)

Účinnost a bezpečnost linagliptinu oproti placebu byla také hodnocena u pacientů s diabetem II. typu s těžkou poruchou funkce ledvin ve dvojitě zaslepené studii. Studie trvala 12 týdnů a během ní byla základní terapie glykemie udržována neměnná. Většina pacientů (80,5 %) dostávala jako základní terapii inzulin samotný nebo v kombinaci s jinými perorálními antidiabetiky, jako je derivát sulfonylurey, glinid a pioglitazon. Dále následovalo 40týdenní období následné léčby, v jehož průběhu bylo povoleno upravit dávku antidiabetik základní terapie.

Linagliptin vedl k významnému zlepšení hodnot HbA (změna -0,59 % ve srovnání s placebem po 12

1c týdnech) z průměrné výchozí hodnoty HbA 8,2 %. Pozorovaný rozdíl hodnot HbA oproti placebu

1c 1c byl po 52 týdnech -0,72 %.

Tělesná hmotnost se mezi skupinami významně nelišila. Pozorovaný výskyt hypoglykemie byl u pacientů léčených linagliptinem vyšší než u placeba z důvodu nárůstu asymptomatických hypoglykemických příhod. V závažných hypoglykemických příhodách nebyl mezi skup inami rozdíl.

Linagliptin jako přídavná léčba u starších pacientů (≥ 70 let) s diabetem II. typu

Účinnost a bezpečnost linagliptinu u starších pacientů (věk ≥ 70 let) s diabetem II. typu byla hodnocena v dvojitě zaslepené studii s trváním 24 týdnů. Pacienti užívali metformin a/nebo derivát sulfonylurey a/nebo inzulin jako základní léčbu. Dávky základních antidiabetických léčivých přípravků byly udržovány stabilní během prvních 12 týdnů, poté byly povoleny úpravy této léčby.

Linagliptin vedl k významnému zlepšení HbA (- 0,64% změna ve srovnání s placebem po 24

1c týdnech) z průměrného výchozího stavu HbA 7,8 %. Ve srovnání s placebem linagliptin také vykázal

1c významné zlepšení hodnot plazmatické glykemie nalačno (FPG). Tělesná hmotnost se mezi skupinami významně nelišila.

Studie kardiovaskulární a renální bezpečnosti linagliptinu (CARMELINA)

CARMELINA byla randomizovaná studie u 6 979 pacientů s diabetem II. typu a se zvýšeným KV rizikem prokázaným makrovaskulárním nebo renálním onemocněním v anamnéze u pacientů léčených linagliptinem v dávce 5 mg (3 494) nebo užívajících placebo (3 485), které byly přidány ke standardní léčbě cílené na místní standardy HbA , na KV rizikové faktory a na renální onemocnění. Hodnocená

1c populace zahrnovala 1 211 (17,4 %) pacientů ve věku ≥ 75 let a 4 348 (62,3 %) pacientů s poruchou funkce ledvin. Přibližně 19 % populace mělo eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 , 28 % populace mělo eGFR ≥ 30 až < 45 ml/min/1,73 m 2 a 15 % mělo eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 . Průměrná hodnota HbA

1c

při vstupu do studie byla 8,0 %. Studie byla navržena k průkazu non -inferiority primárního kardiovaskulárního cílového parametru, složeného z času do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtí nebo nefatálního infarktu myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozkové příhody (3P -MACE). Renální složený cílový parametr byl definován jako úmrtí z renálních příčin nebo dlouhotrvající konečné stadium onemocnění ledvin (ESRD) nebo dlouhotrvající snížení eGFR o 40 % nebo více.

Po dobu sledování s mediánem 2,2 roku nezvyšoval linagliptin po přidání k běžné léčbě riziko závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod či renálních příhod. Nebylo zvýšené riziko hospitalizace z důvodu srdečního selhání, což byl další posuzovaný cílov ý parametr porovnávaný s běžnou léčbou bez linagliptinu u pacientů s diabetem II. typu (viz tabulka 2).

Tabulka 2: Kardiovaskulární a renální výsledky podle léčebných skupin ve studii CARMELINA

• PY: paciento-roky

** test non- inferiority k průkazu, že horní hranice 95% CI pro poměr rizik je menší než 1,3

V analýzách progrese albuminurie (změna z normoalbuminurie na mikro - nebo makroalbuminurii nebo z mikroalbuminurie na makroalbuminurii) byl odhadovaný poměr rizik u linagliptinu v porovnání s placebem 0,86 (95% CI: 0,78; 0,95).

Studie kardiovaskulární bezpečnosti linagliptinu (CAROLINA)

CAROLINA byla randomizovaná studie u 6 033 pacientů s diabetem II. typu s časným nástupem a se zvýšeným KV rizikem nebo zjištěnými komplikacemi, kteří byli léčeni linagliptinem v dávce 5 mg (3

23. nebo glimepiridem v dávce 1‒4 mg (3 010) přidaným ke standardní léčbě (včetně základní léčby metforminem u 83 % pacientů) cílené na místní standardy HbA a na KV rizikové faktory. Průměrný

1c věk byl u hodnocené populace 64 let, přičemž bylo zahrnuto 2 030 (34 %) pacientů ve věku ≥ 70 let.

Hodnocená populace zahrno vala 2 089 (35 %) pacientů s kardiovaskulárním onemocněním a 1 130

(19 %) pacientů s poruchou funkce ledvin a s eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2ve výchozím stavu.

Průměrný HbA byl ve výchozím stavu 7,15 %.

1c

Studie byla navržena k průkazu non -inferiority primárního kardiovaskulárního cílového parametru, složeného z času do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtí nebo nefatálního infarktu myokardu

(IM) nebo nefatální cévní mozkové příhody (3P -MACE).

Po dobu sledování s mediánem 6,25 roku nezvyšoval linagliptin v porovnání s glimepiridem riziko závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (viz tabulka 3). Výsledky byly konzistentní u pacientů léčených s použitím i bez použití metforminu.

Tabulka 3: Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE) a mortalita podle léčebných skupin ve studii CAROLINA

• PY: paciento-roky

** test non- inferiority k průkazu, že horní hranice 95% CI pro poměr rizik je menší než 1,3

Po celou dobu léčby (medián trvání léčby byl 5,9 roku) byl podíl pacientů se středně závažnou nebo závažnou hypoglykemií 6,5 % u linagliptinu oproti 30,9 % u glimepiridu, závažná hypoglykemie se vyskytla u 0,3 % pacientů léčených linagliptinem oproti 2,2 % pacientů léčených glimepiridem.

Pediatrická populace

Klinická účinnost a bezpečnost empagliflozinu v dávce 10 mg s případným zvýšením dávky na 25 mg nebo linagliptinu v dávce 5 mg jednou denně byla po dobu 26 týdnů studována u dětí a dospívajících ve věku 10 až 17 let s diabetem II. typu ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami (DINAMO), následované dvojitě zaslepeným obdobím prodlouženého sledování bezpečnosti s aktivní léčbou trvajícím až 52 týdnů. Průměrná výchozí hodnota HbA byla

1c

8,03 %. Léčba linagliptinem v dávce 5 mg nepřinesla významné zlepšení hodnoty HbA . Léčebný

1c rozdíl upravené průměrné změny hodnoty HbA po 26 týdnech mezi linagliptinem a placebem činil -

1c

0,34 % (95% CI: - 0,99; 0,30; p = 0,2935). Upravená průměrná změna hodnoty HbA od výchozího

1c stavu byla 0,33 % u pacientů léčených linagliptinem a 0,68 % u pacientů léčených placebem (viz bod

4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika linagliptinu byla rozsáhle prozkoumána u zdravých jedinců a u pacientů s diabetem

II. typu. Po perorálním podání dávky 5 mg zdravým dobrovolníkům nebo pacientům se linagliptin rychle vstřebal, vrcholová plazmatická koncentrace (medián T ) se objevila za 1,5 hodiny po podání max dávky.

Koncentrace linagliptinu v plazmě klesá trifázicky s dlouhým terminálním poločasem (terminální poločas linagliptinu delší než 100 hodin), což je dáno zejména saturabilní těsnou vazbou linagliptinu na DPP- 4, a nepřispívá k akumulaci léčivého přípravku. Jak bylo zjištěno při perorálním podávání opakovaných dávek 5 mg linagliptinu, efektivní poločas pro akumulaci linagliptinu je přibližně 12 hodin. Při podávání 5 mg linagliptinu jednou denně je plazmatických koncentrací rovnovážného stavu dosaženo třetí dávkou. Plazmatická AUC linagliptinu se zvýšila přibližně o 33 % po 5mg dávkách v rovnovážném stavu ve srovnání s první dávkou. Intraindividuální, respektive interindividuální

koeficienty variace AUC linagliptinu byly malé (12,6 %, respektive 28,5 %). Vzhledem k vazbě linagliptinu na DPP- 4, která je závislá na koncentraci, není farmakokinetika linagliptinu na základě celkové expozice lineární. Ve skutečnosti se celková plazmatická AUC linagliptinu zvýšila méně než úměrně dávce, zatímco nevázaná AUC se zvýšila zhruba úměrně dávce. Farmakokinetika linagliptinu se obecně podobala u zdravých jedinců a u pacientů s diabetem II. typu.

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost linagliptinu je přibližně 30 %. Současný příjem potravy s vysokým obsahem tuku vedl k prodloužení času do dosažení C o 2 hodiny a ke snížení C o 15 %, ale nebyl max max pozorován žádný vliv na AUC . Není očekáván žádný klinicky významný účinek změn C a

0‒72hod max

T ; z tohoto důvodu je možné linagliptin užívat spolu s jídlem nebo bez jídla.

max

Distribuce

Následkem vazby v tkáních je průměrný zdánlivý distribuční objem v rovnovážném stavu po jednotlivé intravenózní dávce 5 mg linagliptinu zdravým jedincům přibližně 1 110 litrů, což svědčí o tom, že je linagliptin ve značné míře distribuován do tkání. Vazba linagliptinu na proteiny plazmy je závislá na koncentraci, klesá z asi 99 % při 1 nmol/l k 75‒89 % při ≥ 30 nmol/l, což odráží saturaci vazby na DPP-4 se stoupající koncentrací linagliptinu. Ve vysokých koncentracích, kdy je DPP- 4 plně saturována, se 70‒80 % linagliptinu vázalo na jiné plazmatické proteiny než DPP - 4, z čehož plyne, že

20‒30 % bylo v plazmě nevázáno.

Biotransformace

Po perorální dávce 10 mg [14 C] linagliptinu bylo přibližně 5 % radioaktivity vyloučeno močí.

Metabolismus hraje v eliminaci linagliptinu podřadnou roli. Byl detekován jeden hlavní metabolit s relativní expozicí 13,3 % linagliptinu v rovnovážném stavu a bylo zjištěno, že je farmakolog icky neúčinný, a tak nepřispívá k plazmatické inhibiční aktivitě linagliptinu vůči DPP -4.

Eliminace

Po perorální dávce [14 C] linagliptinu zdravým jedincům bylo přibližně 85 % podané radioaktivity vyloučeno stolicí (80 %) nebo močí (5 %) během 4 dnů dávkování. Renální clearance v rovnovážném stavu byla přibližně 70 ml/min.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Byla provedena otevřená studie s podáváním opakovaných dávek ke zhodnocení farmakokinetiky linagliptinu (dávka 5 mg) u pacientů s různým stupněm renální insuficience ve srovnání s normálními zdravými kontrolními jedinci. Studie zahrnovala pacienty s renální insuficiencí, která byla klasifikována na základě clearance kreatininu jako lehká (50 až < 80 ml/min), středně těžká (30 až <

50 ml/min) a těžká (< 30 ml/min), stejně jako zahrnovala pacienty v konečném stádiu onemocnění ledvin léčené hemodialýzou. Vedle toho byli pacienti s diabetem II. typu s těžkou poruchou funkce ledvin (< 30 ml/min) srovnáváni s pacienty s diabetem II. typu s normální funkcí ledvin. Clearance kreatininu byla stanovena jako 24hodinová clearance kreatininu v moči nebo odhadnuta ze séro vého kreatininu pomocí vzorce podle Cockcrofta-Gaulta: CrCl = (140 - věk) × tělesná hmotnost/72 × kreatinin v séru [× 0,85 u žen], kde věk je v letech, tělesná hmotnost v kg a kreatinin v séru v mg/dl.

Za podmínek rovnovážného stavu byla expozice linagliptinu u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin srovnatelná se zdravými jedinci. Při středně těžké poruše funkce ledvin bylo pozorováno nevýrazné, asi 1,7násobné zvýšení expozice ve srovnání s kontrolou. Expozice u pacientů s diabetem

II. typu s těžkou poruchou funkce ledvin byla zvýšena asi 1,4násobně ve srovnání s pacienty s diabetem II. typu s normální funkcí ledvin. Předpovědi AUC linagliptinu za rovnovážného stavu u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin svědčily o expozici srovnatelné s hodnotami u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin. Navíc se nepředpokládá, že by byl linagliptin odstraňován v terapeuticky významném stupni hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.

Proto n ení nutná žádná úprava dávkování linagliptinu u pacientů s jakýmkoliv stupněm renální insuficience.

Porucha funkce jater

U pacientů nediabetiků s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (podle klasifikace

Child- Pugh) byly průměry AUC a C linagliptinu podobné jako u zdravých párových kontrol po max podání opakovaných dávek 5 mg linagliptinu. Není navrhována žádná úprava dávkování linagliptinu u pacientů diabetiků s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater.

Index tělesné hmotnosti (BMI)

Není nutná žádná úprava dávkování na základě BMI. BMI neměl žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku linagliptinu podle analýzy populační farmakokinetiky z dat fáze I a fáze II. Klinická hodnocení před udělením rozhodnutí o registraci byla provedena až do BMI rovnajícímu se 40 kg/m 2.

Pohlaví

Není nutná žádná úprava dávkování na základě příslušnosti k pohlaví. Příslušnost k pohlaví neměla žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku linagliptinu podle analýzy populační farmakokinetiky z dat fáze I a fáze II.

Starší pacienti

Není nutná žádná úprava dávkování na základě věku až do 80 let, protože věk neměl klinicky významný dopad na farmakokinetiku linagliptinu podle analýzy populační farmakokinetiky z dat fáze

I a fáze II. Starší jedinci (65 až 80 let; nejstarším pacientům bylo 78 let) měli srovnatelné plazmatické koncentrace linagliptinu s mladšími jedinci.

Pediatrická populace

Pediatrická studie fáze II hodnotila farmakokinetiku a farmakodynamiku linagliptinu v dávce 1 mg a 5 mg u dětí a dospívajících ve věku ≥ 10 až < 18 let s onemocněním diabetes mellitus II. typu.

Pozorované farmakokinetické a farmakodynamické parametry byly konzistentní s parametry zjištěnými u dospělých jedinců. Byla prokázána superiorita linagliptinu v dávce 5 mg oproti dávce 1 mg s ohledem na minimální inhibici DPP- 4 (72 % oproti 32 %, p = 0,0050) a numericky vyšší redukce s ohledem na upravenou průměrnou změnu HbA (-0,63 % oproti -0,48 %, nevýznamné) od

1c výchozího stavu. V důsledku omezeného souboru dat mají být výsledky interpretovány s opatrností.

Pediatrická studie fáze III hodnotila farmakokinetiku a farmakodynamiku (změna hodnoty HbA od

1c výchozího stavu) linagliptinu v dávce 5 mg u dětí a dospívajících ve věku 10 až 17 let s onemocněním diabetes mellitus II. typu. Pozorovaný vztah expozice- odpovědi byl u pediatrických a dospělých pacientů celkově srovnatelný, s odhadovaným nižším účinkem léku u dětí. Perorální podávání linagliptinu vedlo k expozici pohybující se v rozmezí pozorovaném u dospělých pacientů. Zjištěný geometrický průměr minimálních koncentrací činil 4,30 nmol/l, geometrický průměr koncentrací 1,5 hodiny po podání v ustáleném stavu byl 12,6 nmol/l (což představuje koncentraci v hodnotě přibližně

T ). Odpovídající plazmatické koncentrace u dospělých pacientů činily 6,04 nmol/l a 15,1 nmol/l.

max

Rasa

Není nutná žádná úprava dávkování na základě rasy. Příslušnost k rase neměla žádný zjevný vliv na plazmatické koncentrace linagliptinu podle souhrnné analýzy dostupných farmakokinetických údajů zahrnujících pacienty bělošského, hispánského, afrického a asijského původu. Vedle toho byly zjištěny podobné farmakokinetické charakteristiky linagliptinu v příslušných studiích fáze I u zdravých japonských, čínských a bělošských dobrovolníků.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Játra, ledviny a gastrointestinální trakt jsou hlavními cílovými orgány toxicity u myší a potkanů při opakovaném podávání dávek linagliptinu 300násobně vyšších, než je expozice u člověka. U potkanů byly pozorovány účinky na reprodukční orgány, štítnou žlázu a lymfoidní orgány při více než

1500násobku expozice u člověka. Při středních dávkách byly pozorovány u psů silné pseudoalergické reakce druhotně způsobující kardiovaskulární změny, které byly považovány za specifické pro psy.

Játra, ledviny, žaludek, reprodukční orgány, brzlík, slezina a lymfatické uzliny byly cílovými orgány toxicity u makaka jávského při více než 450násobku expozice u člověka. Při více než 100násobku expozice u člověka byla hlavním nálezem u těchto opic iritace žaludku.

Linagliptin a jeho hlavní metabolit nevykázaly genotoxický potenciál.

Dvouleté studie kancerogenity s perorálním podáním u potkanů a myší neodhalily žádný důkaz kancerogenity u potkanů a samců myší.

Významně vyšší výskyt maligního lymfomu pouze u samic myší při nejvyšší dávce (> 200násobek expozice u člověka) není považován za významný pro člověka (vysvětlení: ne ve vztahu k léčbě, ale díky vysoce variabilní výchozí incidenci). Na základě těchto studií nejsou žádné obavy z kancerogenity u člověka.

Dávka, při které ještě nebylo možno pozorovat nežádoucí účinky (NOAEL) na fertilitu, časný embryonální vývoj a teratogenitu u potkanů, byla určena na > 900násobek expozice u člověka.

NOAEL pro toxicitu mateřskou, toxicitu embryofetální a toxicitu u potomstva potkanů byla

49násobkem expozice u člověka. Nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky u králíků při >

1000násobku expozice u člověka. NOAEL pro embryofetální toxicitu u králíků byla odvozením stanovena na 78násobek expozice u člověka a pro mateřskou to xicitu byla NOAEL 2,1násobkem expozice u člověka. Proto se považuje za nepravděpodobné, že by linagliptin ovlivňoval reprodukci při terapeutických expozicích u člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mannitol (E421)

Částečně předbobtnalý kukuřičný škrob

Kukuřičný škrob

Povidon (E1201)

Magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva tablety

Hypromelosa (E464)

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol (E1521)

Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC//Al blistry v krabičkách , obsahující 10, 28, 30, 90 potahovaných tablet.

Perforované OPA/Al/PVC//Al jednodávkové blistry v krabičkách , obsahujících 10 x 1, 28 x 1, 30 x 1,

90 x 1 potahovanou tabletu.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bausch Health Ireland Limited

3013 Lake Drive, Citywest Business Campus

Dublin 24, D24PPT3

Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

18/314/23-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 1. 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 12. 2025